儿童Gitelman综合征1例并文献复习

A Case of Gitelman Syndrome in Children and Literature Review

摘要: 目的：本研究报道了1例因反复低钾血症就诊的Gitelman综合征患儿，旨在提高对Gitelman综合征的诊治认识。方法：回顾性分析1例临床疑似Gitelman综合征患儿的临床资料，对患儿进行基因检测明确致病突变，同时查阅文献进行总结分析。结果：患儿临床表现为反复低钾、低镁血症，基因检测结果为SLC12A3基因存在复合杂合突变(c.1456G > A、c.1315G > A)，两者均为致病突变。结论：儿童Gitelman综合征起病隐匿，基因检测发现相关基因致病突变是确诊手段。

Abstract: Objective: This study reported a case of patients with Gitelman syndrome due to repeated hypokalemia, in order to improve the understanding of the diagnosis and treatment of Gitelman syndrome. Methods: The clinical data of 1 patient with suspected Gitelman syndrome were retro-spectively analyzed, and the pathogenic mutations were identified by genetic testing. Results: The clinical manifestations of the children were repeated hypokalemia and hypomagnesemia. The ge-netic test results showed that SLC12A3 gene had complex hybrid mutations (c.1456G > a and c.1315G > A), both of which were pathogenic mutations. Conclusion: Gitelman syndrome in children has an insidious onset, and the discovery of related gene pathogenic mutations by genetic testing is a diagnostic method.

1. 引言

低钾血症是临床上最常见的电解质紊乱之一，对于不明原因慢性低血钾的儿童，需警惕遗传性肾小管疾病的可能。Gitelman综合征(Gitelman syndrome, GS)是一种遗传性肾小管疾病，又称家族性低钾低镁血症，是一种以低钾血症、低镁血症、低尿钙和代谢性碱中毒为特征的肾脏疾病 [1]。该疾病在全球各种族均有报道，但因为临床表现隐匿，儿童病例的报道相对较少。本研究报道了2016年于青岛大学附属医院确诊的1例儿童GS病例，旨在提高儿科医师对GS的认识和诊疗水平。

2. 临床资料

患儿，男性，8岁，因发热、呕吐4天、晕厥1次，发现血钾低半天于2016年10月19日首次入院。患儿入院4天前无明显诱因出现发热，伴有咳嗽，并伴呕吐3次，呈非喷射性，呕吐物为胃内容物。无腹泻，饮食欠佳。病程中晕厥1次，表现为四肢松软，口周发青，呼之不应，无四肢抖动，持续1分钟左右缓解，缓解后精神可，伴有头晕。外院行胸片检查提示为肺炎，予抗感染治疗，效不佳。患儿头晕加重，伴乏力。遂查血电解质示血钾：2 mmol/L，血钙：2.2 mmol/L。予静脉补钾治疗后，为进一步治疗转来我院。患儿自此次发病以来，精神一般、食欲差，小便10余次/天，每次量少，体重无明显减轻。既往有遗尿病史，平素运动能力及体质差，否认长期用药史。智力运动发育正常。家族中无类似疾病史，父母亲均健康，无其他兄弟姐妹。入院查体：体温36.5℃，血压114/60 mmHg，体重22 kg。肤色黑，腹部及臀部多处咖啡牛奶斑。甲状腺不大，双肺呼吸音粗，可闻及中小水泡音，心、腹查体无异常，无手足麻木感，Trousseau征及Chvostek征均阴性。实验室检查提示低血钾、低血镁、代谢性碱中毒，肾素–血管紧张素–血浆醛固酮水平均增高(具体结果见下述图表)；骶尾椎DR正侧位示S1、S2隐形脊柱裂可能；心电图示窦性心律不齐，T波无低平，QRS波无增宽；心脏超声、泌尿系超声无异常。入院予抗感染、止咳平喘及静脉补钾治疗，患儿逐渐进食正常，精神好转。定期复查电解质、肾素–血管紧张素–血浆醛固酮水平，临床症状及血钾正常后好转出院。住院期间外送基因检测，结果未归。

患儿出院后，规律口服枸橼酸钾(15 ml tid) 1月及螺内酯(10 mg bid)治疗，期间无四肢乏力，遂自行停药。出院1月后患儿又出现高热，伴乏力，无吐泻，抗感染及补钾治疗1天，效不佳，为进一步治疗收住我科。体格检查基本同前，实验室检查提示仍低血钾、低血镁、代谢性碱中毒，高肾素活性及血浆醛固酮水平升高，24小时尿钙0.72 mmol/24h，心电图无明显异常。外送基因检测显示：受检者检出SLC12A3基因有2个错义突变，分别位于两个等位基因，属于复合杂合突变。分别为：1) 位于12号外显子上的c.1456G > A，碱基由G突变为A，编码的氨基酸( p.Asp486Asn; Het)由天冬氨酸替换为天冬酰胺；已有文献报道该突变为中国Gitelman综合征患者的热点突变 [2]。2) c.1315G>A，碱基由G突变为A，编码的氨基酸(p.Gly439Val; Het)甘氨酸替换为缬氨酸，该突变由国内邵乐平等 [2] 首次报道。入院抗感染、止咳平喘、静脉及口服补钾、补镁治疗。经治疗后患者血钾、血氯、肾素–血管紧张素–血浆醛固酮水平均恢复至正常水平，患者症状缓解出院。患者两次住院实验室检查结果见下表1、表2、表3所示，基因检测结果见图1所示。

Table 1. The blood electrocyte level of the patient with two admissions

表1. 患者两次入院血电解质水平检测结果(mmol/L)

注：“−”表示未检测；血钾、镁、氯、钙、磷、钠正常值分别为3.5~5.3、0.75~1.02、99~110、2.0~2.7、0.85~1.51和137~147 mmol/L。

Table 2. The blood gas level of the patient with two admissions

表2. 患者两次入院血气分析结果

注：“−”表示未检测；血气分析结果中 ${\text{HCO}}_3^{-}$ 、PaCO₂、TCO₂、pH正常值分别为21.3~24.8 mmol/L、80~100 mm Hg、24.0~32.0 mmol/L、7.35~7.45。

Table 3. The renin-angiotensin-plasma aldosterone level

表3. 肾素–血管紧张素–血浆醛固酮水平

注：“－”表示未检测；肾素活性(卧位)、肾素活性(立位)、血管紧张素II (卧位)、血管紧张素II (立位)、醛固酮(卧位)、醛固酮(立位)正常值分别为0.15~2.33 ng/(ml·h)、0.10~6.56 ng/(ml·h)、25.0~60.0 pg/ml、50.0~120.0 pg/ml、30~160 pg/ml、70~300 pg/ml。

Figure 1. The map of genetic mutations in child with Gitelman syndrome and his parents

图1. Gitelman综合征患儿及其父母的基因突变图

3. 讨论

本报道中患儿多次出现晕厥及乏力表现，且多次血生化检查提示低钾血症及代谢性碱中毒。结合患儿年龄，考虑Bartter综合征(Bartter syndrome, BS)或GS可能性大。病程中患儿无明显诱因出现晕厥1次，且查体时发现患儿躯干部有牛奶咖啡斑样皮疹，不除外神经系统疾病，完善脑电图检查及颅脑磁共振检查，可初步排除神经系统疾病，考虑晕厥原因与电解质紊乱有关。

结合该患儿病史，应明确低钾血症原因。其诊断思路如下：1) 低钾血症为慢性还是急性：该患儿既往未行电解质检查，无确切证据证实其存在慢性低钾。但患儿平素体质差、易乏力，体格发育落后，近期多次查血提示低钾血症，且呕吐、饮食差时症状加重并伴有晕厥，考虑慢性低钾急性加重可能性大。2) 低钾的原因：a) 摄入不足：因为钾主要存在于细胞内，血钾有很大的储备，故摄入不足所致的低钾血症主要由长期摄入不足引起。患儿仅在病程中出现一过性呕吐，且平素无特殊饮食习惯，不足以引起如此显著的低钾血症。故可排除摄入不足所致低血钾。b) 代谢性疾病：胰岛素可促进血钾与葡萄糖同步向细胞内转运。故如有高胰岛素血症，或医源性使用胰岛素，可能引起低钾血症。但在该患儿，并无高胰岛素血症存在的证据，可排除。c) 丢失过多：肠液中含有大量的钾，在严重腹泻时可因显著失钾造成低钾血症。另外，一部分钾可从尿中排出。该患儿此次病程中无腹泻，排除消化道丢失可能。因此考虑患儿尿中丢失可能性大。尿中电解质的水平主要由肾小管调节。GS和BS是儿童最常见的失盐性肾小管疾病。结合患儿病史，从低钾血症成因角度分析，GS及BS可能性最大。根据临床表型及发病机制不同，BS被分为新生儿型(BSI型及BSII型)、经典型(BSIII型)、新生儿型伴感音性耳聋(BSIV型)、Bartter综合征合并常染色体显性遗传性低血钙型(BSV型) [3]。BS是因髓袢升支粗段(TAL)功能障碍导致的肾小管失盐性疾病，而GS是因远曲小管(DCT)重吸收氯化钠功能障碍所致的肾小管失盐性疾病。其中GS与经典型BS的临床表现较难鉴别，有一定的重合。GS患儿一般发病年龄晚，病情轻，预后好 [4]；临床表现为头晕、乏力、呕吐、腹痛、发热、夜尿增多及多尿，生长发育一般不受影响 [5]，血压通常正常。低镁血症状为GS所特有，是与BS鉴别的最重要的临床依据 [6]。BS患儿一般血镁正常。结合患儿实验室检查提示存在低镁血症，故GS可能性大。当然，基因检测才是鉴别两者的最终手段。

根据2017年国内肾脏病相关专家小组发布的《Gitelman综合征诊治专家共识》 [7]，目前支持GS诊断指标如下：① 慢性低钾血症(血清钾 < 3.5 mmol/L，排除使用降钾类药物)合并肾脏排钾增多(随机尿中尿钾/尿肌酐 > 2 mmol/mmol)；② 代谢性碱中毒；③ 低镁血症(血镁 < 0.7 mmol/L)伴肾脏排镁增多(镁排泄分数 > 4%)；④ 低尿钙症(成人随机尿中尿钙/尿肌酐 < 0.2 mmol/mmol)；⑤ 血浆肾素水平或活性增高；⑥ 氯离子排泄分数 > 0.5%；⑦ 正常或偏低的血压；⑧ 正常的肾脏超声表现。该文献指出其确诊标准是：SLC12A3基因中发现两个致病突变。目前越来越多文献报道，GS患者血清镁可表现正常。结合患儿临床表现及辅助检查，符合上述①②③④⑤⑦⑧ 7条指标，同时该患儿基因检测结果为SLC12A3基因中存在复合杂合突变，明确诊断为GS。

GS是一种常染色体隐性遗传疾病，其发病基础是由于编码噻嗪类利尿剂敏感的钠氯共同转运体(NCCT)的16号染色体长臂上SLC12A3基因突变 [8]，针对该基因通过基因敲入和基因敲除的方法已成功制造出GS小鼠模型的报道，证实了其病因所在 [9] [10]。SLC12A3基因突变导致其编码的表达于远曲小管上皮细胞的NCCT结构和(或)功能障碍，后者引起远曲小管的钠氯重吸收的障碍导致低血容量，诱发肾素–血管紧张素–醛固酮系统激活、低血钾、代谢性碱中毒，伴随电化学的改变使钙离子重吸收增加，同时镁离子通道(TRPM6)数量下降 [11]，使镁离子重吸收减少，引起低血镁。根据2014年人类基因组数据库的数据显示，目前已经发现的GS致病突变共有425种，以错义突变最为常见；大多数患者为复合杂合突变，纯合突变少见 [12] [13]。在汉族人目前已发现的40多种突变中，错义突变为最主要的突变类型；其他突变类型，如无义突变、移框和剪切位点突变也有发现，但相对较少。突变位点在整个蛋白分子均有分布 [14] [15]。在中国人群中，p.T60M和p.D486N是常见的突变位点 [16] [17]。

GS具有高度遗传异质性，临床表型多样。研究发现发病年龄越小，临床表现越重。已有文献报道性别可能决定了GS的严重程度 [5]，有学者对比了不同性别GS患者的临床表现，发现男性患者低血钾程度比女性患者更加严重 [18]。同时国外已有文献报道对患有GS的日本人群的研究中发现具有热点突变的患者血清镁水平明显增高 [19]。GS表型的异质性不仅表现在不同的个体，即使相同的突变，表型也不一样。目前仍缺乏大样本流行病学资料证实基因型与表型的关系，需进一步研究。

GS可合并全身多个系统疾病，目前报道最多的是合并心血管系统、泌尿系统及内分泌系统相关疾病，少有报道合并神经系统疾病，具体发病机制可能与低血钾及低血镁相关。已有文献报道GS可合并小脑共济失调 [20]，临床表现可伴有癫痫发作，部分研究发现此类患儿低血镁纠正后，癫痫发作次数明显减少 [21]。但仍有学者发现此类患儿血镁水平可显示正常 [22]。因此，GS患儿出现癫痫发作的病理机制仍待研究。GS可合并多种类型心血管疾病，其发病机制可能是低血钾可通过影响心肌细胞电化学改变，从而导致患儿心电图可出现多种改变，严重者可出现心室颤动。GS合并泌尿系统疾病中，主要表现为肾小球疾病，如局灶性节段性肾小球硬化症 [23] 、肾小球肾炎，其病理机制可能是由于RAAS系统持续激活、长期低钾血症、肾脏钙盐沉积 [24]。GS合并内分泌相关疾病中，身材矮小症最常见，主要表现为生长迟缓 [25] [26] 或精神发育迟滞 [21]，其机制可能是低钾对生长激素的分泌起负性调节作用，且低钾可导致生长激素、IGF-I组织特异性改变。2012年，国内首次报道因矮身材就诊，后明确诊断为GS [27]。其次有研究报道GS可合并2型糖尿病，其机制可能是慢性低镁血症可引起细胞葡萄糖转运改变、胰岛素分泌异常、胰岛素受体后信号传导障碍、胰岛素–胰岛素受体相互作用改变，多种因素诱发胰岛素抵抗，最终引起糖尿病 [28]。另外，低钾血症也可导致生物活性胰岛素分泌受损，以及不明原因导致的胰岛素抵抗 [29]，且糖尿病发病年龄也更早 [30] [31]。亦有文献报道，GS患儿可出现甲状腺功能障碍，包括甲状腺功能亢进及甲状腺功能低下。获得性GS极为罕见，儿童未见报道。成人仅报告3例，一例继发于肾移植术后，一例继发于干燥综合征，一例继发于系统性硬化症 [32]。

GS患儿治疗主要以纠正电解质紊乱为主，建议血钾和血镁的治疗目标分别为3.0 mmo/L和0.6 mmol/L [33]。补钾治疗首先选用氯化钾，口服为主，不耐受或血钾补水平极低者应静脉补钾。推荐儿童起始剂量为1~2 mmol/kg.d，每日餐后分次服用。关于补镁治疗，国外建议应用氯化镁，同时补充尿氯的丢失；国内推荐应用门冬氨酸钾镁。口服补镁推荐儿童起始剂量为5 mg/kg.d，缓释剂型效佳，每日2~4次随餐服用。患儿出现严重低镁血症并发症时，可静脉输注20%氯化镁(每次0.1 mmol/kg)，必要时可6 h重复一次。对于补镁后仍无法纠正低钾症状的患者，治疗以补钾、保钾为主。补钾治疗效果不好的患者，可联合应用醛固酮拮抗剂、肾素–血管紧张素阻断剂或非甾体抗炎药，一般从小剂量开始(具体用药方式及剂量未见文献报道)。需注意其不良反应，避免加重病情。同时加强患者教育和管理也非常重要。GS患者在儿童时期预后良好。本报道中该患儿出院后定期随访，各项实验室检查指标均维持在安全范围内，同时该病例报道已获得患儿家属的知情同意。

总之，对于临床中不明原因低钾血症的患儿，应详细询问病史，完善相关辅助检查，明确诊断，务必做到早发现，早诊断，早治疗。

NOTES

^*通讯作者。