磷钼酸室温催化吲哚与1-乙烯基吡咯烷-2-酮的傅克反应研究

HMA Catalyzed Friedel-Crafts Reaction of Indole and 1-Vinylpyrrolidin-2-One at Ambient Temperature

摘要: 以杂多酸(磷钼酸和磷钨酸)为催化剂，在水相中对吲哚和1-乙烯基吡咯烷-2-酮进行了Friedel-Crafts反应的催化研究。经过条件筛选，发现在室温下磷钼酸能够更有利于使反应进行，产率可达98%。所有目标产物通过NMR进行了结构表征。该方法具有操作简单和反应条件温和等优点，为碳碳键的形成提供了便捷的方法。

Abstract: Heteropoly acid (HMA and HWA) catalyst was found to be a highly efficient catalyst for the rapid and convenient synthesis of Friedel-Crafts alkylations through indoles and 1-vinylpyrrolidin-2- one in water at room temperature, and the reaction proceeded smoothly with good results under the catalysis of HMA (up to 98% yield). All the corresponding products were characterized by NMR. The approach exhibits the advantages of simple operation and mild reaction conditions, which provides a convenient method for the formation of carbon-carbon band in organic synthesis.

1. 引言

吲哚的烃基化傅克反应是构成碳–碳键的重要反应之一 [1]，构成的吲哚单元结构广泛存在于天然产物和药物分子中，并且许多吲哚衍生物具有重要的生物活性和药理活性。 [2] 烯酰胺也存在于药理活性试剂和天然产物中，目前被广泛用于药物分子结构设计中，如，脑血管病药物Nefiracetam [3] 和治疗癫痫药物Levetiracetam [4] 等。为了设计出较高活性的有机分子，研究者将吲哚单元和烯酰胺环引入到同一个化合物结构中，如，Nefiracetam [5]、Almotriptan [6] 和Melatonin [7] 等药物分子均有两个特征片段。最近几年，人们发现碘 [8]、路易斯酸 [9] [10] [11] [12] 和布朗斯特酸 [13] [14] [15] 等催化剂能够很好地催化吲哚与烯酰胺的反应。但在后续的研究中，寻找简单易得和原子经济型的催化剂依然是人们追求的目标。

杂多酸(HPA)是由杂原子(如P、Si、Fe和Co等)和多原子(如Mo、W和V等)按一定结构通过氧原子配位桥联的含氧多酸，是一种双功能绿色催化剂。本课题组前期报道过杂多酸催化Friedel-Crafts反应 [16]、Mannich反应 [17]、迈克加成反应 [18] 和缩合反应 [19] 等，并取得了很好的结果。在这里，我们以杂多酸为催化剂，在水相室温条件下高效催化了吲哚与1-乙烯基吡咯烷-2-酮的傅克反应，高效地合成了一系列吲哚酰胺类衍生物，最高产率可达98% (图1)。

Figure 1. The Friedel-Crafts reaction of Indole and 1-Vinylpyrrolidin -2-one

图1. 吲哚与1-乙烯基吡咯烷-2-酮的傅克反应

2. 实验部分

2.1. 试剂与仪器

Varian inova-400型核磁共振仪(TMS为内标，CDCl₃为溶剂，单位为ppm)；RV10型旋转蒸发仪；X-4数字显示显微熔点测定仪；ZF-2型三用紫外仪；柱层析用硅胶(200~300目，青岛海洋化工厂)；所用试剂及溶剂均从Adamas-Beta试剂公司订售，用前未经处理。

2.2. 目标化合物3a-3m的合成结构分析

目标化合物的合成(以1a的合成为例)：将吲哚(0.1 mmol，11.7 mg)、1-乙烯基吡咯烷-2-酮(0.1 mmol，11.1 mg)和磷钼酸(0.005 g)溶于水(0.5 mL)中，室温搅拌4 h，TLC检测反应。反应完毕后，柱层析(乙酸乙酯:石油醚 = 1:5洗涤)分离纯化得目标产物。目标化合物的表征如下：

3a [8] ：1-(1-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-酮，白色固体，m.p.165~167℃；1H NMR (400 MHz，CDCl₃) d：8.26 (s，1H)，7.63 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.37 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.22~7.18 (m，1H)，7.13~7.10 (m，2H)，5.78 (dd，J = 20.0，4.0 Hz，1H)，3.31~3.25 (m，1H)，2.90~2.86 (m，1H)，2.44~2.42 (m，2H)，1.93~1.88 (m，1H)，1.84~1.79 (m，1H)，1.60 (d，J = 8.0 Hz，3H)。

3b [8] ：1-(1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-酮，黄色油状物；¹H NMR (400 MHz，CDCl₃) d： 7.63~7.60 (m，1H)，7.32~7.17 (m，2H)，7.12~7.08 (m，1H)，6.97 (d，J = 0.8 Hz，1H)，5.79~5.74 (m，1H)，3.77 (s，3H)，3.29~3.21 (m，1H)，2.92~2.86 (m，1H)，2.45~2.40 (m，2H)，1.93~1.70 (m，2H)，1.58 (d，J = 7.0 Hz，3H)。

3c [12] ：1-(1-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-酮，无色油状物，¹H NMR (400 MHz，CDCl₃) d：7.64 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7.34~7.30 (m，1H)，7.31~7.27 (m，2H)，7.26 (q，J = 2.3 Hz，1H)，7.24 (s，1H)，7.21~7.16 (m，1H)，7.10 (tdd，J = 4.9，3.8，1.1 Hz，3H)，7.04 (d，J = 0.6 Hz，1H)，5.80 (q，J = 6.9 Hz，1H)，5.30 (s，2H)，3.31~3.23 (m，1H)，2.89 (td，J = 9.0，5.6 Hz，1H)，2.48~2.41 (m，2H)，1.97~1.76 (m，2H)，1.58 (d，J = 7.0 Hz，3H)。

3d [8] ：1-(1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-酮，白色固体，m.p.175~176℃；¹H NMR (400 MHz，CDCl₃) d：8.11 (s，1H)，7.70 (dd，J = 7.1，1.2 Hz，1H)，7.30~7.26 (m，1H)，7.16~7.02 (m，2H)，5.75 (q，J = 7.3 Hz，1H)，3.59~3.50 (m，1H)，3.18~3.07 (m，1H)，2.48 (s，3H)，2.43~2.31 (m，2H)，1.98~1.78 (m，2H)，1.72 (d，J = 7.3 Hz，3H)。

3e [14] ：1-(1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-酮，白色固体，158~159℃，¹H NMR (400 MHz，CDCl₃) d：8.28 (s，1H)，7.30~7.27 (m，1H)，7.27 (s，1H)，7.17 (s，1H)，6.94 (td，J = 9.0，2.5 Hz，1H)，5.73~5.66 (m，1H)，3.27 (dd，J = 8.4，5.8 Hz，1H)，2.90~2.84 (m，1H)，2.46 (t，J = 8.0 Hz，2H)，1.91 (dd，J = 7.7，5.1 Hz，1H)，1.86~1.79 (m，1H)，1.58 (d，J = 7.0 Hz，3H)。

3f [12] ：1-(1-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-酮，白色固体，m.p.249~251℃；¹H NMR (400 MHz，DMSO) d：11.80 (s，1H)，8.31 (d，J = 1.9 Hz，1H)，7.88 (dd，J = 8.8，2.1 Hz，1H)，7.80 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.59 (d，J = 8.8 Hz，1H)，5.56 (q，J = 7.1 Hz，1H)，3.31~3.26 (m，1H)，2.71 (td，J = 8.9，5.6 Hz，1H)，2.35~2.15 (m，2H)，1.90~1.60 (m，2H)，1.54 (d，J = 7.1 Hz，3H)。

3g [10] ：1-(1-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-酮，白色固体，m.p.167~169℃；¹H NMR (400 MHz，CDCl₃) d：8.06 (s，1H)，7.48 (dd，J = 7.0，2.0 Hz，1H)，7.13 (s，1H)，7.06~7.00 (m，2H)，5.76 (t，J = 6.8 Hz，1H)，3.30~3.22 (m，1H)，2.90~2.81 (m，1H)，2.49 (s，3H)，2.47~2.42 (m，2H)，1.96~1.87 (m，2H)，1.79 (ddd，J = 13.0，7.6，5.1 Hz，1H)，1.60 (d，J = 7.0 Hz，3H)。

3. 结果与讨论

3.1. 反应条件的优化

以吲哚和1-乙烯基吡咯烷-2-酮的反应进行反应条件优化，水作为溶剂，室温条件下反应(表1)。首先进行催化剂种类筛选，在无催化剂条件下，反应无产物生成；当使用杂多酸磷钨酸(PWA)和磷钼酸(PMA)为催化剂时，反应能顺利进行，其中磷钼酸催化效果较好，反应能够得到98%的产率。同时，发现使用磷钨酸催化反应时，反应4 h就能得到98%产率的目标产物。最后考察了催化剂用量对反应产率的影响，结果显示，减少催化剂用量对反应产率影响较大(0.0025 g磷钨酸催化反应，产率下降到76%)；当增加催化剂用量时，反应产率保持不变。确定的最佳反应条件为：吲哚(0.1 mmol)、1-乙烯基吡咯烷-2-酮(0.1 mmol)及PMA (0.005 g)在水(0.5 mL)中室温反应4 h。

Table 1. Different condition effect on the reaction

表1. 不同反应条件的优化^a

^a反应条件：吲哚(0.1 mmol)，1-乙烯基吡咯烷-2-酮(0.1 mmol)，PMA (0.005 g)在水(0.5 mL)中室温反应。^b柱层析产率。^c1.0 mL水。

3.2. 反应底物的扩展

在最优条件下研究了不同取代基吲哚与1-乙烯基吡咯烷-2-酮的傅克反应(表2)。在吲哚结构中的苯环上R取代基不论是供电子还是吸电子取代基，反应都能顺利进行，并得到很高的产率(Entries 1-7)。当R为供电子基时，如-CH₃，反应均能得到90%以上的产率(Entries 4和7)；当R是吸电子取代基(如，-NO₂)时，反应可以得到76%的产率(Entry 6)。当吲哚N原子上的氢被烃基(如，-CH₃和-CH₂Ph)取代后，反应依然能够得到96%以上的产率(Entries 2和3)。最后，对反应放大量实验进行了研究，所有反应底物均放大到克级，反应产率可以保持95% (entry8)。

Table 2. Friedel-Crafts reaction by PMA

表2. 磷钼酸催化傅克反应^a

^a反应条件：吲哚(0.1 mmol)，1-乙烯基吡咯烷-2-酮(0.1 mmol)，PMA (0.005 g)在水(0.5 mL)中室温反应。^b柱层析产率。^c反应规模扩大100倍。

3.3. 反应机理

吲哚与1-乙烯基吡咯烷-2-酮的Friedel-Crafts反应可能机理如图2所示。根据文献 [14] 可以认为，1-乙烯基吡咯烷-2-酮在磷钼酸存在下形成质子化亚胺离子中间体，然后，吲哚与此亚胺离子中间体进行亲核加成得到最终产物。

Figure 2. Proposed reaction mechanism for the reaction

图2. 反应可能的机理

4. 结论

本文利用杂多酸(磷钼酸)作为催化剂，水相中室温下能够有效地催化吲哚和1-乙烯基吡咯烷-2-酮的Friedel-Crafts反应，最高产率可达98%。反应具有操作简单，条件温和，产物收率高等优点。

致谢

岭南师范学院人才专项基金(No. ZL1908)。

NOTES

^*通讯作者。