三氧化二砷治疗原发性肝细胞癌的实验及临床研究进展

Experimental and Clinical Research Progress of Arsenic Trioxide in Treating Hepatocellular Carcinoma

摘要: 原发性肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)的发病率在全世界呈上升趋势，三氧化二砷(Arsenic trioxide, As₂O₃)，作为一种中药单体，已经被大量用于HCC的实验及临床研究。但仍需要大样本的临床研究来明确其临床疗效，仍有必要进行As2O3联合TACE、化疗药物及靶向药物等治疗原发性肝癌的临床研究。

Abstract: The incidence of Hepatocellular Carcinoma (HCC) is on the rise worldwide. Arsenic trioxide (As₂O₃), as a monomer of traditional Chinese medicine, has been widely used in experimental and clinical studies of HCC. However, large samples of clinical studies are still needed to clarify its clinical efficacy, and clinical studies on combination of As2O3 with TACE, chemotherapy drugs and targeted drugs for the treatment of primary liver cancer are still necessary.

1. 引言

原发性肝癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)的发病率在全世界呈上升趋势，是导致全球癌症死亡的主要原因之一 [1]。手术切除仍为HCC的主要治疗手段 [2]，但很大一部分病人在发现肝肿瘤时已处于中晚期，并丧失手术机会。近三十年来，药物性全身治疗HCC得到了快速的发展，索拉菲尼、仑伐替尼已作为晚期HCC的一线治疗 [3]。三氧化二砷(Arsenic trioxide, As₂O₃)，也就是砒霜，最早用于治疗白血病 [4] [5] [6]，九十年代开始用于治疗原发性肝癌 [7]。As₂O₃作为一种中药单体，已经被大量用于HCC的实验及临床研究 [8] [9]，现将近年来关于As₂O₃治疗HCC的实验及临床研究综述如下。

2. 实验研究

近年来实验研究表明，As₂O₃治疗原发性肝癌的机制主要包括抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡、抑制肿瘤内皮和血管生成等方面 [10] [11] [12]。

2.1. As₂O₃抑制肿瘤细胞增殖

自上世纪九十年代李琳等人开始将As₂O₃用于原发性肝癌的研究，目前已经有大量的实验研究发现As₂O₃抑制肿瘤细胞增殖、转移等方面有明确的效果。例如，李海燕发现As₂O₃对肿瘤细胞增殖有抑制作用，并且以2.0 μmol/L剂量时作用最强 [13]。金洲祥 [14] 通过研究不同浓度As₂O₃联合5-氟尿嘧啶(5-FU)对小鼠肝癌H22细胞株的抑制作用，发现在体外As₂O₃和5-FU对小鼠肝癌H22细胞有明显地抑制增殖和诱导凋亡的作用。刘玉 [15] 通过研究小剂量As₂O₃联合3’-叠氮-3’-脱氧胸腺嘧啶核苷(3’-azido3’-deoxythymidine, AZT)对肝癌HepG2细胞增殖和凋亡的作用及其可能的作用机制，发现As₂O₃联合AZT可以协同抑制HepG2细胞的增殖。嵇静 [16] 通过研究As₂O₃和顺铂联合应用对人肝癌HepG2细胞株的作用，发现在体外，联合应用两种药物可以起到明显的协同抗肝癌作用、抑制人肝癌HepG2细胞株的生长，并呈明显的剂量时效关系。

2.2. As₂O₃促进肿瘤细胞凋亡

研究发现，As₂O₃可以诱导肝癌细胞凋亡，抑制肝癌细胞生长 [17]。目前主要认为其通过活性氧和氧化应激诱导肝癌细胞的凋亡。有研究认为其主要表现为诱导ROS、gamma-GCS表达抑制、下调细胞谷胱甘肽含量，来诱导人肝癌细胞HepG2凋亡 [18]。于浩 [19] 通过观察As₂O₃对肝癌细胞系HepG2和Huh-7的影响，发现As₂O₃对肝癌细胞HepG2和Huh-7具有诱导凋亡的作用。温焕连通过研究As₂O₃联合顺铂(GDDP)对肝癌HepG2细胞的作用，发现As₂O₃联合化疗能诱导肝细胞的凋亡。亦有研究将As₂O₃与索拉非尼联合应用于肝癌细胞系Huh-7和新分离的肝癌细胞，发现其具有强大的抗肿瘤活性 [20]。

2.3. As₂O₃抑制肿瘤内皮和血管生成

段建华 [21] 通过研究As₂O₃对人肝癌细胞株的作用及其可能机制，发现As₂O₃可有效抑制人肝癌细胞的生长增殖，其机制可能与诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期及。宋海林 [22] 通过研究As₂O₃对肝癌HepG2细胞血管生成拟态(VM)形成的影响，发现As₂O₃抑制HepG2细胞形成VM，其作用机制可能与抑制拟态通路相关蛋白VE-cadherin和MMP-2的表达有关。高明等 [23] 的研究亦发现高浓度的三氧化二砷(5.0 umol/L)可刺激VEGF mRNA的表达。

3. 临床研究

As₂O₃是一种安全有效的药物，其治疗中晚期原发性肝癌已经广泛应用在临床上，主要治疗方式包括As₂O₃单药静脉注射、As₂O₃联合TACE、As₂O₃联合其他化疗、靶向药物等来治疗原发性肝癌。

3.1. As₂O₃单药治疗原发性肝癌

目前大量的临床研究表明，对于晚期原发性肝癌患者，As₂O₃仍不失是一种有效的治疗手段。屈凤莲 [24] 通过对111例中晚期原发性肝癌患者进行研究，发现通过两个周期的亚砷酸治疗，患者临床获益率达76.5%。郭换珍 [25] 通过对48例晚期原发性肝癌患者进行研究后发现，经过两个疗程的三氧化二砷治疗，治疗组患者均有一定的有效率和获益率，且生活质量得以改善。颜庆余 [26] 对53例原发性肝癌患者进行As₂O₃治疗6个疗程后，分析发现38例肿瘤体积缩小或不变，有效率为71.6%。可见As₂O₃是治疗原发性肝癌的一种安全、有效的药物。亦有研究将As₂O₃用于治疗原发性肝癌患者14天后，发现患者体内ezrin蛋白的表达明显下降 [27]。另外有研究将As₂O₃用于治疗有肺转移的原发性肝癌患者，发现不管是经动脉灌注栓塞给药，或是静脉注射给药，均是安全有效的治疗措施 [28]。

3.2. As₂O₃联合TACE治疗原发性肝癌

目前，已有大量的临床研究表明As₂O₃联合TACE治疗原发性肝癌是一种有效并且安全的方式 [29] [30] [31] [32]，并且能够延长患者的生存期 [33]。其中，张保新 [34] 将As₂O₃与化疗药物联合一起注入肝动脉来治疗原发性肝癌，通过与传统介入治疗对比，发现治疗组有效率为60%，获益率93.3%。他认为As₂O₃联合TACE治疗原发性肝癌有较好疗效，不良反应较小。汤日杰 [35] 使用As₂O₃局部区域灌注化疗并联合TACE治疗30例原发性肝癌患者，发现TACE + As₂O₃连续区域化疗对HCC具有一定治疗价值，其毒副反应小，疗效确切。胡琴 [36] 通过对53例原发性肝癌患者进行研究，发现As₂O₃联合TACE治疗原发性肝癌能提高患者生存率。有研究将TACE联合As₂O₃用于治疗有肺转移的原发性肝癌患者，其临床获益率高达60%，并认为TACE联合As₂O₃在控制肺转移及延长生存期方面，较单用TACE治疗效果好 [37]。

将As₂O₃联合TACE治疗原发性肝癌的研究众多，目前已发表3篇关于As₂O₃联合TACE治疗原发性肝癌的meta分析。其中Lv [38] 在2017年发表的一项关于As₂O₃治疗原发性肝癌的meta分析，共纳入18项研究，1412例病人。经过分析，Lv认为As₂O₃联合TACE组治疗原发性肝癌的有效率、一年生存率均明显高于单用TACE组。Song [39] 于2018年5月也发表了As₂O₃联合TACE治疗不可手术的原发性肝癌的meta分析，他的meta分析较Lv纳入的研究更多，病例更多。同样的，结果显示As₂O₃联合TACE组治疗原发性肝癌的有效率明显高于单用TACE术组，并且该治疗组患者的总获益率、两年生存率更高，SKP评分有明显的改善。2018年6月欧东 [40] 也发表了类似的meta分析，他认为As₂O₃联合TACE术组治疗中晚期原发性肝癌的有效率、生活质量改善率、一年生存率均明显高于单用TACE术组。

3.3. As₂O₃联合化疗药物治疗原发性肝癌

临床试验表明，采用As₂O₃联合脱氧氟尿苷、卡铂、吡柔比星介入治疗中晚期肝癌，可有效提高临床疗效，无严重不良反应，且治疗后的肝功能情况明显优于单纯使用As₂O₃治疗 [41]。唐鑫通过对洛铂联合三氧化二砷联合TACE治疗老年原发性肝癌的临床疗效观察，发现洛铂联合As₂O₃治疗老年原发性肝癌可延长患者的mPFS，不良反应可耐受，可以是治疗老年原发性肝癌的较好方案 [42]。另外，Yu等人通过研究发现，As₂O₃联合5-FU处理导致DR5、caspase 3、caspase 8、caspase 9上调，BCL-2下调，但对DR4无影响，从而降低HBx-HepG2细胞对5-氟尿嘧啶等化疗药物的耐药性 [43]。

4. 小结

目前已有大量关于As₂O₃治疗原发性肝癌的实验及临床研究，As₂O₃作为一种中药单体，其作用机制已经比较清晰。但仍需要大样本的临床研究来明确其临床疗效，仍有必要进行As₂O₃联合TACE、化疗药物及靶向药物等治疗原发性肝癌的临床研究。

基金项目

国家传染病重点项目(2012ZX10002-016)；中国国家自热科学基金(81102694)。