慢性阻塞性肺疾病与呼吸道微生态的关系研究进展

Research Progress on the Relationship between Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Respiratory Microecology

摘要: 近年来关于慢性阻塞性肺疾病与呼吸道微生态的研究引起了大众的关注，人们通过不同的方法，如培养法、涂片法及近年的PCR法等对COPD不同病程中的微生物进行研究发现：① 金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯杆菌在COPD的病程中起到推动作用；② 激素的使用会影响COPD呼吸道的微生态，进而影响治疗；③ AECOPD中最常见的病毒为鼻病毒，其次为流感病毒，呼吸道合胞病毒也占一定比例；④ 增强免疫力的药物可能会对COPD患者病情缓解及减少急性加重带来获益。

Abstract: In recent years, research on chronic obstructive pulmonary disease and respiratory tract microecology has aroused public attention. People have used different methods, such as the culture method, smear method, and PCR method in recent years, to study the microorganisms in different courses of COPD and find that: ① Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, and Klebsiella pneumoniae play a driving role in the course of COPD; ② The use of hormones will affect the microecology of COPD respiratory tract, and then affect treatment; ③ The most common virus in AECOPD is Nasal Viruses, followed by Influenza viruses, and Respiratory syncytial viruses also account for a certain proportion; ④ Drugs that enhance immunity may benefit patients with COPD and reduce their acute exacerbations.

1. 引言

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以持续性气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多为进行性发展，与气道和肺组织对空气中有害物质及烟草中的有害气体有关 [1]，引起一系列呼吸系统症状及全身多器官结构及功能改变，长期用药及频繁住院治疗，给患者及家庭带来严重的经济及精神压力。COPD居全球死亡原因第四位，不久将上升至第三位，在这些死亡的患者中AECOPD占极大比重。呼吸道微生态(Respiratory microecology)简而言之就是呼吸道存在的细菌、真菌、病毒等微生物，这些微生物往往是引起COPD急性加重的罪魁祸首，既往我们主要通过培养法及涂片法得出COPD患者呼吸道存在的微生物，从而指导临床治疗，但上述方法往往比较滞后，很大程度上影响临床治疗效果，增加致残率、死亡率及经济负担。近年来COPD与呼吸道微生态关系的研究迈入新时代，人们通过对COPD患者病程中不同时期呼吸道微生态的研究，得出病程中呼吸道微生态的变化，有利于AECOPD的预防及指导治疗，对于减轻疾病负担、缓解医疗压力有重要意义，据此，还可能对许多慢性肺部疾病的防治起到重要作用 [2] [3] [4]，为目前研究的重点。

2. 慢性阻塞性肺疾病与细菌

呼吸道以环状软骨为界，分为上下呼吸道，人在出生后上呼吸道就会逐渐出现定植菌，建立呼吸道菌群 [5]，既往认为下呼吸道是无菌的，但随着基因组学的发展，人们对下呼吸道的研究迈入新时代，下呼吸道也存在微生物群落 [3]，这些呼吸道存在的微生物，正常情况下对人体是无害的，当机体内外环境发生改变，尤其当机体免疫力受到损害时，那么这些微生物就可能会引起疾病，对人体产生致命打击，因此对呼吸道微生态研究至关重要。上下呼吸道菌落的影响因素众多，吸烟和COPD将会引起肺部微生态的改变 [6] [7]，药物使用也会引起其发生改变，Okimoto等 [8] 对哮喘患者研究发现，长期吸入类固醇激素会影响呼吸道菌群，那么对于长期使用吸入药物的COPD患者，可能也存在同样情况，有关学者就研究发现，长期吸入糖皮质激素的COPD患者，尤其是吸入剂中含氟替卡松、吸入剂量较高者，更容易合并上呼吸道感染 [9]，那么我们COPD患者在合并上呼吸道感染时，是否应该暂时终止激素治疗呢？Stolz Daiana [10] 等多位学者通过一项双盲、随机、多中心、安慰剂对照的研究发现，COPD患者合并上呼吸道感染时，联合吸入ICS/LABA可阻止病情的严重恶化，因此不考虑停止使用药物。Kolsum [11] 等研究发现细菌感染与嗜酸性粒细胞计数成反比，细菌感染可通过改变中性粒细胞和嗜酸性粒细胞炎症的特征来影响对皮质类固醇的反应性，由此影响COPD的治疗。

目前关于COPD呼吸道菌群的研究结果各异。刘雪梅、杨岚 [12] 关于慢性阻塞性肺疾病常见致病菌的研究中发现，急性期与稳定期菌群中，肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌差异有统计学意义，而铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌差异无统计学意义，结合临床他们认为，金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯杆菌在COPD的病程中起到推动作用，这与有细菌定植者易出现急性加重、肺功能更差的研究相同 [13] [14]，与此相同的研究还发现，细菌定植数量越多，气道反应也越重，出现急性加重次数越多，肺功能下降也越明显 [15]。Su Yu-Ching、Zhang Wang等诸多学者研究发现，流感嗜血杆菌在病程发展中起到重要作用 [16] [17]。Gallego等 [18] 研究发现，流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、铜绿假单胞菌使COPD患者病情加剧，同时他们还研究发现，合并这些细菌感染者CRP水平明显升高，尤其是合并流嗜血杆菌和肺炎链球菌感染者，CRP的水平变化，可能预示着疾病的严重程度及治疗效果，也可据此水平参考患者是否需要住院治疗，当然结合患者具体情况也是十分有必要的，PCT的水平也可作为AECOPD患者合并下呼吸道感染的辅助指标 [19]。

COPD患者急性加重时往往需要氧疗，轻者鼻导管吸氧，重者呼吸机辅助通气(有创及无创)，因急性加重住院进行机械通气的COPD重症患者中铜绿假单胞菌、肠杆菌及革兰氏阴性菌(如大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌、粘质沙雷氏菌、阴沟肠杆菌)等属于常见细菌 [20]，合并这些细菌感染的患者往往伴有严重的肺功能损害，出现严重的呼吸衰竭和全身感染症状，甚至死亡。在行气管切开留置套管的COPD患者中，下呼吸道铜绿假单胞菌定值者较多，但通过在门诊的随访与比较，他们的住院率与下呼吸道感染率均较低，受铜绿假单胞菌定值的影响较小 [21]。

COPD急性加重多在冬季，处于急性期的患者，通过取咽拭子培养的方法获得的微生物的丰富度冬季多于夏季，且冬季易发生细菌病毒混合感染，也可能是引起COPD冬季易加重的原因之一 [22] [23]。

牙周炎齿龈下菌斑可能对COPD患者气流指标产生影响 [24]，那么我们可以据此考虑是否可以通过对牙周炎的预防和治疗，改善部分COPD患者的气流指标。

3. 慢性阻塞性肺疾病与病毒

慢性阻塞性肺疾病患者在病程中亦有相当一部分患者合并病毒感染，导致急性加重及病情反复迁延，前面我们说到COPD病程中的优势细菌，现在，我们来研究COPD与病毒的关系，不过目的都是对治疗的指导及预防疾病加重起到作用。相关学者关于某地区慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者病毒感染分析发现：200例患者中，病毒检出率为33.5%，其中鼻病毒检出率最高，其次为流感病毒，单一病毒感染为主，病毒感染在患者中不同，也受到诸多因素的影响，病毒感染例与吸烟及既往急性加重次数相关 [25] [26]，另外一研究则发现病毒感染与合并呼吸障碍、糖尿病及哮喘有关 [27]。感染与疾病之间的作用是相互的，COPD患者的肺功能越差，其感染的呼吸道病毒种类越多，且阳性率更高，使得患者急性加重和病情恶化的概率更大 [28] [29]。赵春柳 [30] 的相关研究也发现，在COPD急性加重期最常见病毒为流感病毒及鼻病毒，发烧、血清中炎性因子如TNF-α水平等对病毒感染起到预测作用，因此在病原学检测结果之前，我们可以根据患者临床表现及血清中相关炎性因子水平予患者特异性治疗，达到缩短病程、改善预后的目的；相关研究发现，COPD合并EB病毒感染者，血清中PCT、CRP、IL-6、IL-17、IL-10显著高于非EB病毒感染的COPD急性加重患者，这可能与EB病毒感染者多合并革兰阴性菌感染有关，预后也差于非EB感染者 [31]，部分学者回顾性分析曾治疗的COPD患者，将研究对象根据是否合并病毒感染分为两组，比较他们的炎性因子及肺功能指标，结果统计学分析发现：COPD合并呼吸道病毒感染患者的血清免疫球蛋白轻链水平较高，与患者肺功能及炎性细胞因子水平有密切关系 [32]。COPD患者急性期及稳定期可能都存在呼吸道合胞病毒(RSV)的感染 [33]，COPD患者稳定期RSV阳性病人痰液中IL-8、IL-6、基质金属蛋白酶-12 (MMP-12)等炎性因子明显升高，不同的季节中RSV阳性率有所不一般而言，冬春季节阳性率较高同 [34]，随着对病毒感染的治疗及COPD病情的好转，炎性指标将有所下降，相关研究表明，健康人合并病毒感染经治疗后炎性指标下降更明显，由此可见，病毒感染加重COPD患者气道炎症反应，治疗比一般人较为复杂 [35]。

正如关于COPD与细菌的研究相同，COPD会合并诸多病毒感染，这诸多病毒中仍旧有优势病毒，如：鼻病毒、流感病毒，但COPD合并病毒及细菌感染中，并没有明确研究能回答细菌与病毒孰重孰轻，何者更甚，但目前的研究均对指导治疗均起到重要作用。

4. 慢性阻塞性肺疾病与机体免疫

机体自出生开始逐渐形成抵御外界有害物质入侵的免疫力，类固醇激素对机体免疫具有抑制作用，小剂量主要抑制细胞免疫，大剂量则能抑制B细胞转化为浆细胞，减少抗体生成，COPD患者长期吸入类固醇激素，在减少急性加重风险的同时，可抑制固有的抗病毒免疫反应及延缓病毒清除，增加细菌载量，从而继发细菌感染，导致COPD病情加重，粘液增多，这是Singanayagam等 [36] 在建立的小鼠模型身上观察研究出来的，同时此项研究提出吸入性干扰素-β可能会给患者提供保护，通过增强机体固有抗微生物能力的方法，可以预防及减少急性发作 [37]。Clancy [38] 研究表明COPD患者口服全细胞杀灭的非分型流感嗜血杆菌免疫治疗剂可以减少急性发作次数及抗生素用量，痰液培养阴性的患者中尤其显著，但易受年龄及病情轻重程度的影响，不足的是该项研究结论仅通过对少量患者及动物模型的观察实验得出，影响结论外推性，需进一步展开相关研究。除外激素的影响，COPD患者合并病毒感染时，会出现CD⁸⁺细胞明显增加，CD⁴⁺表达降低，同时CD⁴⁺/CD⁸⁺比值降低，机体免疫遭到破坏，更加容易合并感染，加重肺损伤，形成恶性循环 [39]，临床上很多COPD急性加重病人就诊时，如一年内急性加重次数较多，可酌情查免疫功能，根据情况予患者增强免疫力的药物，可能会对患者病情缓解及减少急性加重带来获益。

5. 结论

由上可知呼吸道微生态的变化会对COPD患者病情产生明显影响，COPD患者不同病程中呼吸道微生态也各异，那么我们可以根据微生态与病程的相互影响指导治疗及疾病的预防，当然增强免疫及调节胃肠道菌群的也对COPD及其他肺部疾病的防治起到一定作用 [40] [41] [42] [43]，但有关方面的研究还需继续深入，总之关于COPD与微生态菌群的研究任重道远。

参考文献