无配体钯催化水相Suzuki偶联反应

The Ligand-Free Palladium Catalyzed Suzuki Reaction in Water

摘要: 建立了水相中无配体钯催化芳基硼酸与溴代芳烃的Suzuki芳基偶联反应体系。该体系以醋酸钯为催化剂，三乙胺为碱，水为溶剂，无需加入任何配体，在100℃下能够有效催化各种芳基硼酸与溴代芳烃的Suzuki偶联反应，底物容忍性好，产品分离收率最高达93%。

Abstract: This paper explores a palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction system of arylbromides and arylboronic acids without using any ligands. Using Pd(OAc)₂ as catalyst, Et₃N as base in water, various aryl bromides could be efficiently coupled with aryl boronic acids, with the excellent product yield up to 93%.

1. 引言

钯催化卤代芳烃与芳基硼酸的Suzuki反应是构建碳–碳键及合成联芳类化合物的重要方法之一 [1]。该反应具有反应条件温和、官能团容忍性好、底物对水和空气不敏感等优异特性。该方法一直被广泛应用于药物中间体、荧光材料及大分子聚合物的合成 [2]。在过去的40年里，大量新型膦配体 [3]、氮杂环卡宾配体 [4]、及环钯配合物 [5] 的开发促进了Suzuki反应发展和应用。然而，大多数配体及配合物价格昂贵或合成复杂，且配体对空气敏感的问题也增加了实验的操作难度，使工业生产变得较为困难 [6]。近年来，探索绿色、高效的Suzuki反应得到了较多关注，尤其无配体催化剂以及绿色溶剂体系的开发成为研究的热点内容。

水来源广泛并且价格低廉，可作为化学反应的理想溶剂 [7]。因此，开发以水为溶剂的Suzuki反应体系具有重要意义。然而由于多数卤代底物不易溶于水，进而导致了反应收率较差，为解决这一难题，常添加水溶性配体或离子液体，或采用微波辅助促进底物溶解，然而以上方法常需用高温以及微波等苛刻反应条件。

为实现在水相体温和条件下快速催化Suzuki反应，Bora等人 [8] 报道了PdCl₂在水相体系中室温条件下催化Suzuki反应体系，硫酸钠、氯化钠、乙酸钠等钠盐均能有效提升Suzuki反应效率。刘春科研团队 [9] 报道了以Pd/C催化剂，在乙醇水体系中实现Suzuki-Miyaura反应合成了芳杂环取代三苯胺衍生物，产率分别为54%~99%。Saikia等 [10] 报到在香蕉中提取物(WEB)体系中室温条件下可以进行Suzuki反应，且提出香蕉皮提取物中的碳酸钠和碳酸钾作为碱以及氯化钠和氯化钾均可促进Suzuki反应进行。

本文以醋酸钯为催化剂，三乙胺为碱，不加入任何配体情况下实现了100℃溴代芳烃与芳基硼酸高效Suzuki反应，底物适用范围广，联芳类化合物的产品收率最高达93%。

2. 实验部分

2.1. 主要仪器与试剂

Bruker ADVANCEII 400型核磁共振仪，选用TMS作为内标物，溶剂选用氘代氯仿；卤代芳烃及芳基硼酸购自北京百灵威有限责任公司，剩余试剂均采用国产分析纯试剂，未经进一步处理，直接使用；柱层析硅胶(试剂级，200~300目)购自青岛海洋化工有限公司，直接使用。

2.2. Suzuki偶联反应的一般步骤

空气中，依次将卤代芳烃(0.5 mmol)、芳基硼试剂(0.6 mmol)、三乙胺(1 mmol)、醋酸钯(0.005 mmol)水(3 mL)加入到25 mL圆底烧瓶中，100℃下回流搅拌反应。通过薄层色谱监测反应，待反应结束后将反应液减压浓缩，粗产品经柱层析获得目标产物，其中石油醚与乙酸乙酯作为洗脱剂。

联苯产品核磁表征数据如下：

4-甲氧基联苯(74.6 mg, 81%yield)：白色固体，熔点82℃~83℃。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.56 (t, J = 8.2 Hz, 4H)，7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H)，7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H)，6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H)，3.84 (s, 3H)。¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 159.6, 140.2, 133.3, 128.6, 128.0, 126.7, 126.6, 114.1, 55.3。

4-甲基联苯(67.2 mg, 80%yield)：无色液体，¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H)，7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H)，7.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H)，7.30 (t, J = 6.8 Hz, 1H)，7.24 (d, J = 7.4 Hz, 2H)，2.36 (s, 3H)。¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 141.0, 138.5, 137.1, 129.6, 128.2, 127.0, 126.9, 126.9, 21.1。

4-氨基联苯：黄色固体，¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (d, J = 6.9 Hz, 2H)，7.41 (t, J = 9.5 Hz, 4H)，7.34 − 7.06 (m, 1H)，6.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H)，3.71 (s, 2H)。¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 145.8, 141.1, 131.5, 128.6, 128.0, 126.3, 126.2, 115.4。

4-乙酰基联苯(87.3 mg, 89%yield)：白色固体，熔点115.5℃~116℃。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H)，7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H)，7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H)，7.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H)，7.42 (t, J = 7.3 Hz, 1H)，2.64 (s, 3H)。¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 197.6, 145.5, 139.6, 135.6, 128.6, 128.9, 128.2, 127.2, 127.2, 26.4。

4-甲酰基联苯(77.4 mg, 85%yield)：白色固体，熔点52.5℃~53.5℃。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ10.04 (s, 1H)，7.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H)，7.76 (d, J = 7.7 Hz, 2H)，7.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H)，7.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H)，7.43 (d, J = 6.6 Hz, 1H)。¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 191.9, 147.1, 139.7, 135.1, 130.2, 129.0, 128.4, 127.6, 127.3。

4-硝基联苯(86.7 mg, 88%yield)：黄色固体，108℃~109.5℃。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H)，7.88 − 7.66 (m, J = 11.3, 7.7 Hz, 6H)。¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 147.5, 145.7, 142.2, 130.8, 128.1, 127.0, 126.2, 124.0。

4-氰基联苯(83.3 mg, 93%yield)：白色固体，mp 80℃~81℃。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H)，7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H)，7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H)，7.49 (t, J = 7.4 Hz, 2H)，7.46 − 7.39 (m, 1H)。¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 145.6, 139.1, 132.5, 129.0, 128.6, 127.7, 127.2, 118.9, 110.8。

2-氰基联苯(69.8 mg, 78%yield)：无色液体，¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H)，7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H)，7.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H)，7.53 − 7.39 (m, 5H)。¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 145.4, 138.1, 133.7, 132.8, 130.0, 128.7, 128.7, 127.5, 118.7, 111.2。

4-腈基-4’-甲氧基联苯(86.9 mg, 90%yield)：白色固体，熔点97.5℃~98.5℃。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 2H)，7.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H)，7.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H)，7.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H)，2.42 (s, 3H)。¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 160.1, 145.2, 132.5, 131.4, 128.3, 127.1, 119.0, 114.5, 110.0, 21.2。

3-甲基-4’-腈基联苯(83.0 mg, 86%yield)：无色液体，R_f = 0.3 (PE)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (q, J = 8.6 Hz, 4H)，7.43 − 7.32 (m, 3H)，7.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H)，2.42 (s, 3H)。¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 145.7, 139.1, 138.8, 132.5, 129.4, 129.0, 127.9, 127.7, 124.3, 119.0, 110.7, 21.5。

2-甲基-4’-腈基联苯(77.3 mg, 80%yield)：白色固体，R_f = 0.2 (PE)，熔点62℃~64℃。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，7.36 − 7.24 (m, 3H)，7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H)，2.26 (s, 3H)。¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ146.7, 139.9, 135.0, 131.9, 130.6, 129.9, 129.4, 128.2, 126.0, 118.9, 110.6, 20.3。

4-甲基-4’-甲氧基联苯(80.2 mg, 81%yield)：白色固体，熔点92℃~94℃。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H)，7.17 − 7.02 (m, 2H)，6.95 (dd, J = 14.4, 8.3 Hz, 3H)，3.94 (s, 3H)，3.92 (s, 3H)，3.85 (s, 3H)。¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 158.8, 149.0, 148.1, 133.9, 133.6, 127.8, 118.9, 114.1, 111.4, 110.1, 55.9, 55.9, 55.3。

4-氰基-4’-氟联苯(74.9 mg, 76%yield)：白色固体, 熔点108.5℃~109℃。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H)，7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H)，7.56 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 2H)，7.18 (t, J = 8.5 Hz, 2H)。¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 164.0, 161.9, 144.6, 135.2, 132.6, 128.9, 128.9, 127.5, 118.8, 116.2, 116.0, 110.9。

4-甲酰基-4’-氟联苯(74.0 mg, 74%yield)：白色固体，¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.06 (s, 1H)，7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H)，7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H)，7.65 − 7.56 (m, 2H)，7.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H)。¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ191.8, 146.1, 135.1, 130.3, 129.0, 128.9, 127.5, 116.0, 115.8。

2-苯基吡啶(24.8 mg, 32%yield)：黄色液体，¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.78 − 8.57 (m, 1H)，7.99 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 2H)，7.78 − 7.66 (m, 2H)，7.61 − 7.45 (m, 2H)，7.44 − 7.38 (m, J = 7.7, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.25 − 7.09 (m, 1H)。¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ157.4, 149.6, 139.3, 136.7, 128.9, 128.7, 126.9, 122.0, 120.5。

3. 结果与讨论

3.1. 反应条件优化

为了得到最佳反应条件，作者以4-溴苯甲醛与苯硼酸在100℃下的Suzuki反应为模板考察了碱对Suzuki反应的影响规律。结果如表1所示，作者首先考察了无机碱碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸铯、氢氧化钠对反应的影响，然而使用以上碱时，产品收率均较低(表1，entries 1~5)。进一步对有机碱的进行了筛选，有机碱中三乙胺反应效果最好，可以提供85%的分离收率(表1，entry 9)，当使用二异丙基胺时，可以提供77%的分离收率(表1，entry 6)。有机碱二乙胺及四丁基溴化铵分别得到62%及25%的产品收率(表1，entries 7、8)。因此采用三乙胺为碱进行后续研究。

Table 1. Optimization of the Suzuki reaction condition[a]

表1. Suzuki反应体系优化^[a]

^[a]反应条件：4-溴苯甲醛(0.5 mmol)，苯硼酸(0.6 mmol)，碱(1.0 mmol)，水 = 3 mL，100℃空气氛围中反应12 h，分离收率。

3.2. 底物普适性研究

在确定了最佳反应条件即5 mol% Pd(OAc)₂催化剂，2当量三乙胺为碱，水为溶剂，100℃空气氛围下反应，作者考察该反应体系的底物普适性，主要从取代基电子效应及位阻效应两个方面进行考察。首先考察含有不同取代基的溴代芳烃与苯硼酸的Suzuki反应，结果如表2所示，对位含甲氧基或甲基的溴代物与苯硼酸反应后可获得80%以上的收率(表2，entries 1、2)。然而4-溴苯胺不与苯硼酸反应(表2，entry 3)。含有吸电子基的溴代物均表现出良好的反应活性，其中4-溴苯氰与苯硼酸反应可得到93%的产品收率(表2，entry 7)。作者考察了溴代芳烃与含有不同取代基芳基硼酸的Suzuki反应，结果表明，无论在对位、间位、邻位上含有给电子基的芳基硼酸均具有较好的反应活性(表2，entries 9~11)。此外，该4-溴苯甲醚与4-甲氧基苯硼酸反应可得到81%以上的产品收率(表2，entry 12)。然而含有吸电子基的芳基硼酸活性较差，反应12小时仅得到70%左右的产品收率(表2，entries 13、14)；作者推测由于吸电子基的存在使芳环电子云密度下降，导致金属交换步骤速率下降，进而降低反应速率。作者以2-溴吡啶为底物与苯硼酸进行偶联，由于溴代杂化芳烃活性较低，仅得到32%的收率(表2，entry 15)。

Table 2. The Suzuki reaction of aryl bromides and aryl boronicacid[a]

表2. 溴代芳烃与芳基硼酸的Suzuki反应^[a]

^[a]反应条件：卤代芳烃(0.5 mmol)，芳基硼酸(0.6 mmol)，醋酸钯(5 mol%)，三乙胺(1.0 mmol)，水 = 3 mL，100℃下反应。

4. 结论

1) 本文发展了一种水相中醋酸钯为催化剂的物无配体Suzuki反应体系。

2) 该体系能够有效催化溴代芳烃与芳基硼酸的Suzuki偶联反应，底物容忍性好，具有操作简便、绿色、高效的特点。

NOTES

^*通讯作者。