重新审视类固醇类药物和阿司匹林在急性川崎病治疗中的作用

Review the Role of Corticosteroids and Aspirin in the Treatment of Acute Kawasaki Disease

摘要: 目前认为，口服大剂量阿司匹林(ASP) (80~100 mg/kg∙d)与小剂量ASP (3~5 mg/kg∙d)在改善川崎病(Kawasaki disease, KD)急性期冠状动脉预后方面，并没有明显的差异。类固醇类药物适用于冠状动脉损伤预后不良和使用静脉丙种球蛋白(IVIG)治疗的耐药KD患儿，无论是在高危患儿的早期治疗，还是静脉注射IVIG失败后的抢救治疗，类固醇类药物均是有效的，并且耐受性良好。

Abstract: There is no significant difference between oral high-dose aspirin (ASP) (80 - 100 mg/kg∙d) and low-dose ASP (3 - 5 mg/kg∙d) in improving coronary prognosis in the acute phase of Kawasaki disease (KD). Corticosteroids are suitable for KD children with poor prognosis of coronary artery injury and intravenous gamma globulin (IVIG) resistance. Corticosteroids are effective and well tolerated in both early treatment of high-risk children and salvage treatment after failure of intravenous IVIG.

1. 引言

川崎病(Kawasaki disease, KD)是一种好发于5岁以内儿童的急性、自限性全身性血管炎，发病率呈逐年上升趋势 [1]。由日本医生TOMISAKU于1967年首次报道，其特征为广泛的中、小血管炎症，以心血管系统损害最为严重，其中尤以冠状动脉瘤和冠状动脉狭窄最为严重，可导致缺血性心脏病、心肌梗死和猝死，已取代了风湿热成为我国小儿后天性心脏病的主要病因之一 [2]。目前KD的发病机制尚未完全清楚，多数学者认为KD可能是由不良环境触发带有敏感基因儿童的免疫失调反应 [3]。半个世纪以来，KD在流行病学、预防、诊断、治疗方面均有许多新的进展，近年来美国心脏协会 [4]，为临床医生更好的治疗KD提供了积极的诊疗建议，急性期应用大剂量静脉丙种球蛋白(intravenous gamma globulin, IVIG) (2 g/kg)预防KD冠状动脉病变的方法得到一致认可。但类固醇类药物和阿司匹林(aspirin, ASP)在KD的急性管理中的应用及作用仍有争议，本文就目前KD治疗过程中类固醇类药物和ASP的应用进展进行综述。

2. 阿司匹林在川崎病中的应用

ASP是一种通过抑制环氧酶来发挥药理作用的非甾体类药物，具有退热、抗炎、抗血小板聚集的作用，在治疗机体小血管炎方面具有十分重要的地位 [5]，是最早用于治疗KD急性期患者的药物之一，作为KD标准治疗的一部分，目前已被广大学者所接受 [6]。由于单独使用ASP不能抑制 KD 急性期冠脉病变的发生，因此在KD急性期治疗时常与IVIG联合使用。尽管ASP是IVIG被确定为标准疗法之前治疗KD最广泛使用的抗炎疗法，然而，在后IVIG时代，对于KD急性期的ASP最佳剂量及其是否有预防冠状动脉瘤的作用，已经有了较大的争议，其在KD急性期的应用剂量值得进一步探讨。

Terai [7] 的一项研究发现，单独应用ASP治疗KD，ASP的使用剂量对冠状动脉病变的发生率没有显著影响，但高剂量ASP治疗可明显缩短KD的发热时间。Dhanrajani [8] 分别在1995年和1997年通过询证医学的方法论证后认为KD患儿冠状动脉病变的发生率与ASP的应用剂量没有统计学意义。Paul [9] 的一项随机的双盲、双交叉调查研究后认为，急性期使用小剂量ASP在KD患儿的住院时间及冠脉瘤的发生率上与大剂量ASP一样，因此他们认为小剂量ASP治疗急性KD已经足够。在加拿大的一项共纳入5个机构1213例KD患儿的多中心、回顾性非随机的序列研究中，所有病例均在初次发烧10天以内均接受ASP和IVIG治疗，其中2个机构365名患儿常规使用低剂量ASP (3~5 mg/kg∙d)，3个机构848名患儿使用高剂量ASP (80~100 mg/kg∙d)治疗，并根据ASP的剂量评估了冠状动脉异常的风险差异，结果同样显示ASP使用剂量与冠状动脉异常的风险没有显著差异 [10]。Durongpisi [11] 等学者对不同剂量的ASP和IVIG治疗的效果进行非随机研究表明，高剂量ASP在预防冠状动脉瘤发生方面并没有明显优势。Furusho [12] 在1991年随机地对102个孩子单独接受IVIG (200 mg/kg∙d，共5 d)或IVIG与ASP (30~50 mg/kg∙d，直到退热)治疗，结果显示，添加ASP对IVIG治疗冠状动脉瘤并没有明显的帮助。Terai等 [7] 回顾了美国和日本多中心的随机对照试验，比较不同剂量的IVIG与ASP对KD的冠状动脉瘤发生率的影响，结果发现，冠状动脉瘤的发病率与IVIG的总剂量成反比关系，但与ASP剂量无关。

综合这些研究表明，ASP在降低冠状动脉瘤的方面作用有限，但由于KD 主要病理改变是血管炎性反应，而冠状动脉血栓是KD患儿猝死的直接原因 [13]。因此，具有抗炎、抗血小板聚集的ASP被作为KD的常规治疗，但在缺乏大样本数据支持的情况下，其治疗的最佳剂量仍然存在争议。但目前已有足够的证据表明，更高剂量的ASP在抑制炎症方面并没有明显的优势，不仅可能增加不良反应的风险，而且会使冠状动脉病变预后不佳。这表明抗血小板剂量ASP (3~5 mg/kg∙d)可能是最合理的，最“无伤害”的方法，但还有待更多的证据来确认。

2.1. 阿司匹林在川崎病中的治疗原理

ASP是一种非甾体环氧酶抑制剂抗炎药物，具有解热、抗炎、抗血小板凝聚的作用，其作用主要是通过抑制血小板环氧化酶的活性，减少前列腺素和血栓素的形成。而KD表现为高热并广泛的全身血管炎症表现，急性期血小板升高，血液处于高凝状态，凝血酶水平下降，纤溶系统受抑制，故ASP对KD治疗是有效的，并已成为KD基础治疗的首选药物，但由于ASP本身无抗冠状动脉病变的作用，故需与IVIG联合使用。

2.2. 阿司匹林在川崎病中的治疗方案

ASP已经在KD中使用了几十年，较低剂量的ASP可以抑制血小板的活性，具有抗凝作用，高剂量的ASP却可通过抑制环氧化酶的生成，具有抗炎作用，但却促进高凝状态，药理作用属于浓度依赖型。根据最近的美国心脏协会指南 [4]，中等剂量(30~50 mg/kg∙d)和高剂量(80~100 mg/kg∙d)ASP建议在KD的急性期使用。日本循环协会 [14] 推荐30~50 mg/kg∙d的ASP在发热阶段使用。国内 [15] ASP常用剂量为30~50 mg/kg∙d，分3~4次口服，连服14天，如超声心动提示冠状动脉正常或可疑时ASP改为3~5 mg/kg∙d，共2~3月。ASP减量后根据病情需要决定使用时间：① 无冠状动脉异常或急性期冠状动脉仅呈现一过性扩张者，6~8周后可停用；② 并发小到中等冠状动脉瘤者，应口服小剂量，直到冠状动脉瘤消失；③ 若并发一个或多个巨大冠状动脉瘤，或者多个小到中等冠状动脉瘤但无冠状动脉闭塞者，应长期服用小剂量ASP并联合华法林抗凝治疗；④ 并发冠状动脉分支闭塞者，除长期服用小剂量ASP联合华法林外，另加服用钙通道阻滞剂，减少心肌耗氧。

2.3. 阿司匹林的副作用

由于该品对胃黏膜直接刺激可引起胃肠道等反应，较常见的有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛；较少见的有① 胃肠道出血或溃疡，表现为血性或柏油样便，胃部剧痛或呕吐血性或咖啡样物质。② 支气管痉挛性过敏反应，表现为呼吸急促，呼吸因难。③ 皮肤过敏反应。④ 肝肾功能损害，与剂量大小有关。

3. 类固醇类药物在川崎病中的应用

3.1. 类固醇类药物应用的回顾性研究

类固醇类药物具有众所周知的、无可争议的抗血管炎特性。大多数早期类固醇类药物在KD治疗中的应用报告来源于小样本、非随机和回顾性研究。早在1979年，Kato等 [14] 研究发现，在KD急性期使用类固醇类药物会导致出现了更高频率(64.7%)的冠状动脉瘤。但有学者认为该研究中使用类固醇类药物的患儿病情相对较重，研究本身存在选择上的偏倚 [16]。在1993年，Sundel等 [17] 报道了13例IVIG 无反应并二次使用了IVIG的KD患者，其中的两名患者通过使用甲基泼尼松龙(30 mg/kg∙d)发热得以控制。在1999年，Simic等人 [18] 对299例KD患者的四种治疗方案进行回顾性评论，发现包括甲基泼尼松龙在内的所有治疗方案中均明显减少了发热和冠状动脉瘤的发病率。所有这些早期的非随机研究提示，无论是在最初的治疗中还是在IVIG治疗失败中，使用类固醇类药物均是有益的，让KD患者接受类固醇类药物治疗是这一回顾性研究的重要结论。

3.2. 类固醇类药物应用的随机对照试验

类固醇类药物治疗KD为主疗法的第一次前瞻性随机对照试验是在2003年的波士顿进行的，25名KD患者被随机分配为接受2 g/kg IVIG与80~100 mg/kg∙d ASP的治疗或加用附加量(30 mg/kg)的甲基泼尼松龙，结果显示，类固醇类药物组患者无严重不良反应，发热及住院时间缩短，C反应蛋白水平降低显著，但6周时两组冠状动脉尺寸改善的程度并无显著差异，但由于研究病例量的不足导致这项研究的统计能力有限 [19]。2006年进行了一项更大的前瞻性随机对照试验，对接受IVIG和IVIG联合甲基泼尼松龙治疗方法的冠状动脉瘤患者进行比较，结果显示，类固醇类药物能有效的减少冠状动脉瘤的发病率，缩短发热时间和C反应蛋白的恢复时间，且类固醇类药物相关不良反应轻微，是改善临床症状和免疫炎症的有力措施 [20]。所有这些随机研究提示，在KD中，无论是在高危患儿的早期治疗，还是静脉注射IVIG失败后的抢救治疗，类固醇类药物均是有效的，并且耐受性良好。

3.3. 类固醇类药物的早期强化治疗

最近，应用类固醇类药物改善KD冠状动脉结局的证据来自于Kobayashi [21] 的一项RAISE研究，该报道涉及到74个日本医学中心共248名KD患儿，其中125个患者除基础治疗(IVIG和ASP)外，还接受了类固醇类药物治疗，甲基泼尼松龙2 mg/kg∙d静脉注射5天或直到退热，然后改为口服至C反应蛋白正常后延续15天，另外123名患者只接受了基础治疗，由于中期分析显示两组冠状动脉瘤发生率有统计学差异，导致研究过早终止，在这次试验中，类固醇类药物组冠状动脉瘤发生率显著降低(OR 0.20, p < 0.0001)，虽然本次实验使用了比以前治疗剂量更高的甲基泼尼松龙，但两组严重不良事件发生率及冠状动脉的损害程度并无显著差异。这项研究提示，对于那些具有冠状动脉损害高危因素的KD患者早期使类固醇类药物是有益的。在另一项涉及2746名KD患者的荟萃分析结果显示 [22]，在接受类固醇类药物或IVIG的人群中，冠状动脉瘤的发病率显著降低，且IVIG辅助类固醇类药物的早期强化治疗比IVIG治疗失败后类固醇类药物的抢救治疗会使患者获得了更大的益处，即患者发热消退时间及病程显著缩短(均P < 0.001)，且皮质类固醇组和IVIG组之间的不良事件发生率并没有显著差异，因此作者认为，类固醇类药物最有可能发挥有益的作用时机，不是在IVIG治疗失败后，而是在诊断KD早期。最近Wardle [23] 等人回顾得出结论，在KD的急性期使用类固醇类药物可以降低冠状动脉瘤的发病率，缩短发热和C反应蛋白正常的时间及患儿住院期限。Chen [24] 等人对来自日本和北美洲的九项临床研究进行了荟萃分析结果也同样表明早期类固醇类药物的使用具有很好的疗效，但因为个别研究中使用的方案有较大的变异性，所以无法获得类固醇类药物理想的使用剂量。尽管如此，从上述研究数据中可以清楚地看出，在急性期短期到中期的类固醇类药物治疗方案是安全有效的，但理想的剂量和时间表仍有待确立。

4. 结论

目前在KD急性期ASP的最佳使用剂量仍不明确，研究数据并不支持中等或大剂量ASP在降低冠状动脉损害发生的风险或减少炎症的临床表现方面具有治疗优势，低剂量ASP在整个KD的治疗过程中可能是最安全的选择。在KD治疗中，特别是那些存在高风险因素并且临床疗效不佳的患者，类固醇类药物可有效的控制临床症状，降低冠状动脉瘤发生率并且耐受性良好。

5. 展望

目前，KD诊治取得了显著进展，KD的预后也得到显著改善，但是早期阿司匹林使用剂量及是否常规使用类固醇类药物治疗尚存争议，仍需临床医生在临床治疗中不断探索、总结以及进行多中心、随机、双盲、大样本的前瞻性研究，KD的诊治研究以及长期随访与管理仍然任重道远。相信随着对KD发病机制认识的深入，KD的临床防治将变得更加有效，这必将对全面提高我国KD诊治水平、改善儿童KD的预后起到积极作用。