1. 引言
全球T2DM的发病率急剧增加，大型临床研究显示良好的血糖控制可以延缓疾病进展，减少微血管并发症的发生 [1] [2]。英国的糖尿病前瞻性研究(UKPDS)结果所示，HbA1c每下降1%，微血管并发症的发生风险下降37% [3]。而且在疾病早期的血糖控制对于减少大血管并发症也十分重要。UKPDS的10年随访研究发现早期的强化控制血糖可以减少心梗、全因死亡等大血管并发症的发生风险 [4]。
目前不同作用机制的口服降糖药物联合治疗在T2DM的临床应用中已经十分广泛。T2DM患者早期联合药物治疗能更早达到控糖目标，延缓糖尿病的发展进程。吡格列酮二甲双胍片(卡双平)复方制剂两药作用机制互补，能改善T2DM患者的胰岛素抵抗，有效控制血糖，减少心血管并发症 [5]，同时提高患者的用药依从性，达到长期控糖效果，是国内外指南推荐的首选治疗方案之一 [6] [7] [8]。本研究通过观察新诊断的T2DM患者应用吡格列酮二甲双胍治疗后的血糖变化并进行安全性评价。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
该研究选取2019年1月至2019年12月在同济大学附属同济医院内分泌科门诊就诊的初发T2DM患者35例，根据中国T2DM防治指南 [7] 的诊断标准确诊。入选标准：1) 新诊断的T2DM患者，HbA1c水平7.5%~11.0%；2) 年龄18~70岁；3) 至少包含以下其中一项：脂肪肝；男性腰围 > 90 cm，女性 > 85 cm；BMI 21~35 Kg/m2。研究方案符合同济大学附属同济医院临床伦理委员会所制定的伦理学标准并得到伦理委员会的批准。
排除标准：1) 已经诊断T2DM的患者；2) 1型糖尿病或其他类型的糖尿病；3) 肾功能不全，eGFR < 45 ml/min；4) 肝功能不全，谷丙转氨酶和(或)谷草转氨酶大于正常高值3倍以上；5) 严重心脑血管疾病者；6) 糖尿病急性并发症；7) 心功能不全者；8) 慢性胃肠道疾病者；9) 其他研究者认为不适于参加本研究的患者。所有参与本研究的患者均自愿参与，并知情。
2.2. 方法
所有入选的患者均进行糖尿病饮食及运动控制、糖尿病健康宣教等基础措施。入组后所有患者予卡双平(吡格列酮二甲双胍，杭州中美华东制药有限公司)治疗，每日2次，每次1片口服治疗，随访周期为12周，观察12周后患者的FPG、HbA1c的变化及有无不良反应。
2.3. 观察指标
1) 所有研究对象于治疗前后在空腹状态下进行FPG、HbA1c的检测；2) 在治疗过程中记录严重低血糖、水肿及心血管事件(急性心肌梗死、心力衰竭)的发生情况。
2.4. 统计学分析
应用GraphPad Prism 6.0软件进行统计分析，所有正态分布的计量资料以
(均值 ± 标准误)表示，采用配对样本t检验来比较治疗前后的疗效。P < 0.05认为具有统计学差异，P < 0.05用*表示，P < 0.01用**表示，P < 0.001用***表示。
3. 结果
3.1. 卡双平治疗后的疗效分析
本研究共纳入35例研究对象，其中男性21例，女性14例，平均年龄(55.54 ± 12.33)岁。如图1所示，基线的初发T2DM患者的平均HbA1c是9.65%，经过卡双平的12周治疗后，HbA1c下降2.78%，
Figure 1. The changes of HbA1c in T2DM patients receiving a fixed-dose combination of pioglitazone⁄metformin
图1. 卡双平治疗前后HbA1c的变化
Figure 2. The changes of FPG in T2DM patients receiving a fixed-dose combination of pioglitazone⁄metformin
图2. 卡双平治疗前后FPG的变化
二者之间的差异具有统计学意义(P < 0.001)。如图2所示，与基线相比，治疗12周后，FPG也明显下降(9.45 mmol/L vs 7.92 mmol/L)，二者差异有统计学意义(P < 0.001)。
3.2. 卡双平的安全性评价
经过卡双平的12周治疗后，所有患者都没有出现不良反应，不良反应发生率为0% (P > 0.05)。
4. 讨论
T2DM以胰岛素抵抗和β细胞功能受损为特征。胰岛素抵抗不仅可以影响血糖，而且经常伴随着高血压、脂代谢异常和心血管疾病，存在于整个糖尿病的病程。噻唑烷二酮类(TZDs)药物作为胰岛素增敏剂，通过激活过氧化物酶体增殖激活物受体γ (peroxisome proliferators-activated receptor γ, PPAR-γ)增加外周组织对胰岛素的敏感性，从而改善胰岛素抵抗、降低血糖和高胰岛素血症。二甲双胍通过抑制肝糖原输出，改善胰岛素抵抗，是目前各大指南推荐的T2DM的一线用药。
吡格列酮二甲双胍作为一种复方制剂，二者联合可以降低HbA1c和FPG水平，维持长时间较好的血糖控制。本研究选取新诊断的T2DM患者，观察吡格列酮二甲双胍的疗效及安全性，发现经过12周的治疗后HbA1c平均下降2.78%，FPG也得到有效控制，而且没有出现明显的不良反应。
我们的研究结果与大量临床研究的结果相一致。Derosa等对271例超重且血糖控制不佳的T2DM患者，随机分为吡格列酮组、二甲双胍组、吡格列酮联合二甲双胍组，分别在3个月和15个月后进行血糖正常的高胰岛素钳夹技术，发现吡格列酮二甲双胍组的患者HbA1c、FPG和餐后血糖明显下降，而且可以显著改善胰岛素抵抗的相关参数 [9]。另外，有多项研究显示，不论是吡格列酮二甲双胍复方制剂还是在二甲双胍单药血糖控制不佳基础上加用吡格列酮，均可以显著改善HbA1c及FPG水平，而且与单药组相比，没有出现新的不良反应 [10] [11]。
吡格列酮二甲双胍复方制剂不仅有良好的降糖疗效，而且可以改善血脂水平，调节心血管风险的炎症标志物水平，减少心血管疾病的发生风险。Perez等人研究发现吡格列酮二甲双胍复方制剂可以增加HDL-C，减少TG，明显降低小的低密度脂蛋白和增加大的低密度脂蛋白颗粒浓度，同时能够降低C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)的水平和升高脂联素水平，改善心血管疾病相关的危险因素 [12]。另外，有研究显示噻唑烷二酮类药物还可以调节炎症因子的表达，包括CRP、基质金属蛋白酶9 (matrix metalloprotein, MMP 9)、白介素6 (interleukin-6, IL-6)和肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor α, TNF-α)及单核细胞化学趋化蛋白-1 (monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)，降低颈动脉内膜厚度 [13] [14] [15]，从而减少大血管并发症的发生风险。
因此，吡格列酮二甲双胍复方制剂通过不同机制明显改善初发T2DM的血糖和HbA1c水平，疗效确切，不良反应发生率低。而且该药服用简便、患者依从性高，胃肠道反应少，能一定程度减轻患者的经济负担，延缓T2DM患者并发症的进展，可作为新诊断T2DM患者的治疗方案之一。