右美托咪定滴鼻在麻醉中的研究进展

Research Progress of Dexmedetomidine Nasal Drops in Anesthesia

摘要: 右美托咪定(dexmedetomidine, DEX)作为一种新α2肾上素受体激动剂，因其良好的镇静、镇痛、抗焦虑、稳定血流动力学、抑制腺体分泌，并无呼吸抑制作用，现广泛应用于围术期术前镇静。右美托咪定滴鼻是一种新型的给药方式，具有起效快、生物利用度高、操作简单等优势，现已逐渐被应用于临床。

Abstract: Dexmedetomidine, as a new α2 receptor agonist, is widely used for perioperative sedation due to its excellent sedation, analgesia, anti-anxiety, stable hemodynamics, inhibitory effect on gland se-cretion, and no respiratory inhibition. Dexmedetomidine nasal drop is a new drug delivery method, which has the advantages of fast onset, high bioavailability and simple operation, and has been gradually applied in clinical practice.

1. 引言

右美托咪定(dexmedetomidine, DEX)因其良好的镇静、镇痛、抗焦虑作用，其给药方式多样，可通过静脉、口服、滴鼻、肌内注射、椎管内以及神经阻滞等多种途径使用。鼻内给药操作简单、方便、无痛、无创、无刺激、易被接受，避免肝脏的首过效应。本文就右美托咪定滴鼻在临床麻醉中的应用进行简要综述。

2. 右美托咪定的药理特点

DEX是一种新型高选择性α2-肾上腺素受体激动剂，通过作用于中枢神经系统和外周神经系统的α2受体，发挥镇静、催眠、镇痛、抗交感以及神经保护的作用。DEX通过作用于蓝斑核α2受体和激动内源性促睡眠通路而产生镇静催眠作用，使患者维持非动眼自然睡眠状态，易被唤醒且不易发生呼吸抑制。DEX与其他镇痛药物联合使用具有良好的协同作用，可减少镇痛药物的使用量，此外，DEX还有稳定血流动力学，降低应激反应，利尿、减少胃肠道蠕动、抑制腺体分泌的药理特点。DEX静脉给药快速分布半衰期约为7 min，终末消除半衰期约为2 h [1]，滴鼻给药的药动学缺少相关报道。

3. 右美托咪定的给药途径

DEX无色、无味，PH值4.5~7.0，无刺激性。若未开放静脉通路，则可以通过肌注、口服、滴鼻和舌下含服等多种途径给药。若已经开放静脉通道，右美托咪定也可以经静脉通道给药。Petroz等 [2] 研究发现，将2 mg (kg/h)、4 mg (kg/h)、6 mg (kg/h)的DEX分别在10 min内静脉泵入到三组受试儿童中，随着浓度的逐渐增加，血压和心率的波动幅度逐渐增大。在应用于术前镇静时，更多地采用非静脉途径给药。DEX口服生物利用度为16%，经鼻给药生物利用度为65%，口含生物利用度为82% [3]，口服给药无创、人性化、易被小儿及家长接受，是儿童术前镇静最常采用的给药方式。Cimen等 [4] 对2~6岁的患儿分别用1 μg/kg的DEX滴鼻、口服，结果发现，经鼻滴注DEX的镇静效果优于口服相同剂量的该药物。DEX不含防腐剂，滴鼻给药无明显刺激性，操作更简便，起效迅速，尤其适用于静脉开放困难又拒绝口服药物的患儿 [5]。2017年由香港儿童医院联合其他医院进行了一项关于DEX术前滴鼻镇静的三期前瞻性临床双盲研究，对比了静脉注射，雾化吸入和注射器滴入的镇静效果，三组的使用剂量均为1 mg/kg，并分别分析了各组的血药浓度和镇静评分。结果显示静脉注射起效较快，约15 min，雾化吸入约47.5 min，注射器滴鼻约60 min，三组镇静评分无明显差异。此外，肌肉注射途径也可用于小儿术前镇静用药，但由于其为侵袭性给药，应尽量减少这种给药方式，以减少对小儿心理健康的影响。因此DEX滴鼻给药是否优于其他给药方式仍需大量的研究加以证明。

4. 右美托咪定滴鼻在小儿中的应用

近年来随着儿童手术数量的急剧上升，术前镇静在儿童手术中的应用越来越受到医学界人士的关注。小儿术前镇静分为药物镇静和非药物镇静。非药物镇静包括父母陪伴、给予儿童玩具等，但非药物镇静对一些年龄较小，哭闹严重的患儿无效，此时只能借助药物镇静。目前临床镇静药物种类多样，但选择何种种类镇静药物以及用药量，仍无统一标准。常用药物包括咪达唑仑和DEX。咪达唑仑具有顺行性遗忘作用，但其滴鼻可能造成患儿鼻腔不适等，仍存在一定的争议。DEX一种新型α2肾上素受体激动剂，有剂量相关性的镇静、镇痛、抗焦虑的作用，能抑制腺体分泌，并且对呼吸抑制轻微，现广泛应用于小儿进行一些有创或者无创操作前的镇静。Yuen等 [6] 对1~12岁的100例患儿滴鼻给予DEX 1 μg/kg，镇静起效时间为25 min (95% CI 25~45 min)，持续时间为85 min (95% CI 55~100 min)。Gyanesh [7] 研究证明1 μg/kg DEX滴鼻与5 mg/kg氯胺酮镇静效果相同，并减少术中镇静药物的用量和缩短小儿苏醒时间。Sheta [8] 证明1 μg/kg DEX滴鼻比0.2 mg/kg咪达唑仑滴鼻镇静起效慢，但前者效果更佳。相比咪达唑仑，DEX还具有镇痛作用，可减少术后镇痛药的用量。DEX滴鼻可产生良好的镇静，减轻小儿术前哭闹等，减少呼吸道分泌物，降低高气道反应，此外DEX可激动脊髓及外周α2受体，可抑制去甲肾上腺素释放，降低血浆中儿茶酚胺浓度，进而减弱应激状态所引起的高气道反应。徐莉 [9] 研究表明1 ug/kg DEX术前滴鼻可有效抑制舒芬太尼引起的小儿咳嗽反射，但是目前国内外对DEX滴鼻对小儿气道反应性影响的研究较少，还需较多临床数据为其提供循证医学证据。3~7岁小儿术前分别用1 μg/kg DEX和2 μg/kg DEX滴鼻，苏醒期躁动发生率分别是16.3%和3.3% [10]，说明DEX术前滴鼻对小儿苏醒期躁动的预防是有一定效果。齐佳杉等 [11] 研究表明术前2 μg/kg剂量滴鼻镇静效果明显优于0.5 μg/kg、1 μg/kg能够明显改善患儿术前焦虑。Talon MD等 [12] 在行烧伤重建术的患儿术前给予DEX 2.0 μg/kg滴鼻，取得更为良好的镇静效果。王彬等 [13] 的研究也表明，DEX 2.0 μg/kg鼻腔给药可安全、有效地用于先天性心脏病根治术患儿术前镇静。目前2.0 μg/kg DEX滴鼻较多的用于小儿术前镇静，预防苏醒期躁动

5. 右美托咪定滴鼻在老年患者中的应用

DEX因其良好的镇静、镇痛和抗交感作用，可稳定血液循环以及降低围术期心肌缺血的发生率，尤其适用于合并心脑血管等疾患的老年患者。术前静脉泵注DEX已广泛应用于临床，有研究报道静脉持续泵注DEX易引起一过性高血压及心动过缓，会增加老年患者心血管不良事件的发生。近年来DEX滴鼻逐渐应用于老年患者。谈世刚等 [14] 研究表明麻醉诱导前30 min DEX 0.5ug/kg滴鼻能抑制老年颅内动脉瘤介入治疗插管期诱发的心血管反应、降低病人脑血流速率，减少插管期间的脑血量剧烈波动。这可能是DEX直接吸收进入体循环作用于中枢及外周α2受体，产生镇静、镇痛和抑制交感神经系统活性，并能协同镇静、镇痛药物作用有关。丙泊酚是无痛胃肠镜中首选麻醉药，但是常出现血流动力学波动、呼吸抑制及注射痛等现象。林澄等 [15] 研究表明术前30分钟1 µg/kg DEX滴鼻用于老年患者无痛肠镜检查可减少丙泊酚用量，缩短苏醒时间且不良反应少，加速患者康复。辛志军等 [16] 研究证明给予0.6 μg/kg DEX滴鼻处理，可明显减轻老年高血压病患者等待检查时的焦虑情况，并起到一定的降压效果，联合丙泊酚静脉麻醉可有效抑制胃肠镜检查时的应激反应，稳定血流动力学，减少丙泊酚用量及术中术后不良反应的发生率，苏醒时间明显缩短。卢燕等 [17] 在手术结束前应用0.5 μg/kg DEX滴鼻，患者恢复期肾上腺素和去甲肾上腺素水平明显降低，证实DEX能明显抑制全身麻醉患者恢复期应激反应，且不影响患者术后苏醒，降低气道反应性，有利于苏醒期拔除气管导管。丛海涛等 [18] 报道，在麻醉诱导前30 min应用1.5 μg/kg DEX滴鼻能安全有效完成气管插管，减少术后躁动及镇痛要求。杜雪芳等 [19] 研究表明，静脉泵注DEX患者心动过缓发生率高于鼻内给药组，但是并未发生心动过缓，可能与鼻内给药减缓了药物吸收速度，避免了血流动力学的剧烈波动有关。易汀宜 [20] 研究证明老年前列腺电切术患者手术结束前20 min接受DEX 0.8 μg·kg⁻¹经鼻腔给药治疗将显著抑制全身麻醉拔管期的应激反应，不延长患者的唤醒时间和拔管时间。牛向阳等 [21] 研究表明术前1 μg/kg DEX滴鼻在老年肠造瘘还纳术患者中可降低血清S100β蛋白浓度，减少脑组织损害，对围术期脑功能具有保护作用对术后早期认知功能无明显影响。鼻内给予右美托咪定1~3 μg/kg，可产生一定的镇静、镇痛作用，并具有良好的安全性 [22]，但是目前DEX滴鼻在老年患者中的研究较少，最佳、安全有效剂量尚无统一标准。

6. 右美托咪定滴鼻注意事项

DEX的最常见的不良反应包括低血压和心动过缓，老年患者血流动力学不稳定，目前尚无老年患者滴鼻使用的最佳安全剂量，因此老年患者基础心率偏低时，使用时提前算好剂量，保证麻醉的安全性和有效性。滴鼻前应清理鼻腔，以免影响药物的吸收；可采用双侧鼻孔少量多次给药，避免容量过多药液流入咽喉部；DEX与丙泊酚等麻醉药物有协同作用，在协同使用时应适当减少其他药物用量。目前DEX滴鼻在临床麻醉应用中尚处于研究阶段，仍有很多方面需要注意。

7. 展望

DEX作为一种新型的镇静类药物，具有独特的中枢性及外周性镇静、镇痛、抗交感作用、又不影响呼吸，通过鼻腔给药安全、方便、生物利用度较高，现主要应用于术前镇静、预防术后躁动，但DEX滴鼻尚处于研究初期，缺乏大样本、多中心的研究。对DEX滴鼻在不同年龄、不同手术、不同给药方式等方面尚需要更多的研究来获得DEX安全性、有效性俱佳的使用最佳剂量和方案，尤其滴鼻在老年患者中的应用还需大量研究。