探讨尿蛋白和尿微量白蛋白在糖尿病肾病检验中的临床应用

To Investigate the Clinical Application of Urinary Protein and Urinary Microalbumin in Diabetic Nephropathy

摘要: 糖尿病肾病为一类全身性的微血管并发症，其临床发病率伴随糖尿病发病率上升而上升。本病发病早期的诊断结果直接影响患者疾病治疗，同时影响患者糖尿病病程发展。本文将针对尿微量白蛋白、尿蛋白在糖尿病肾病这种疾病检验中的临床应用进行综述，可为临床的早期诊断与治疗提供参考依据。

Abstract: Diabetic nephropathy is a systemic microvascular complication, and its incidence rate increases with the increase of the incidence of diabetes mellitus. The early diagnosis of the disease directly affects the patient’s disease treatment and the course of diabetes. In order to provide reference for the clinic, this paper reviews the application of urinary protein and trace protein in the disease test of patients with diabetic nephropathy.

1. 引言

糖尿病为常见慢性病，是一种代谢异常类疾病，在我国有着较高的发病率，发病率已达约10%，而糖尿病肾病(Diabetic nephropathy, DN)是糖尿病并发症中的一种重要疾病，该病患者在糖尿病并发症患者中达到30% [1]。本病的产生与患者自身的胰岛素分泌，作用缺陷等因素有关，患者常表现为血糖的显著升高。糖尿病在老年人群中的发病率高于青壮年，近年来随着我国老龄化的加剧，本病的发生率不断升高，进而导致糖尿病并发症的发生率持续走高，严重影响患者生活和健康 [2]。DN患者疾病终末期会引发肾衰竭甚至多脏器功能衰竭，严重威胁患者生命安全，因此，对其疾病的早期诊断、检验方法进行探讨是非常有意义的。

2. DN

DN多在糖尿病病程超过10年的患者中发生，因此，糖尿病病程越长，患者疾病发生率越高 [3]。此病发病原因主要可能是高血糖代谢异常、血管活性物质代谢异常、遗传因素、肾脏血流动力学异常等。患者微血管损伤明显，继而出现血管损伤性肾小球硬化表现，随着DN患者病程不断发展，患者临床中也会出现蛋白尿、水肿等表现，患者疾病终末期则会出现肾功能衰竭、尿毒症病症 [4]。在肾功能衰竭患者中超过25%的患者原发疾病为DN，严重威胁患者生命健康 [5]。目前我国DN是继肾小球肾炎后第二位诱发终末期肾脏病的影响因素 [6]。

目前，糖尿病患者要发展至DN阶段通常需要经过5个阶段。第一阶段为高滤过期，在此时期，患者肾脏生理结构发生改变，肥大明显，肾小球高滤过，但并无显著的病理性改变，积极治疗能够控制患者病情发展 [7] [8] [9]。第二阶段为静止期，在此时期患者尿蛋白水平逐渐升高甚至超过正常水平，肾脏开始出现病理性变化，肾小球基底膜逐渐增厚，但在经过治疗、充分的休息后尿蛋白水平能够恢复正常，在此时期开始治疗也能够稳定患者病情，控制肾损伤继续发展 [10] [11]。第三阶段为微量白蛋白(microalbumin, mAlb)尿期，此时肾小球病变明显，尿mAlb生成，患者同时会出现血压升高表现，若能积极控制患者血压、血糖水平则能够限制尿mAlb生成 [12] [13]。第四阶段为临床肾病期，也是肾病综合征形成阶段，患者以持续蛋白尿为主要表现。第五阶段也是肾病终末期，患者以尿毒症、肾功能衰竭为主要表现，需要开展透析治疗 [14]。对于DN患者来说，早期积极的治疗能够控制病情发展甚至逆转病情，若患者已经出现肾功能减退表现则无法达到逆转病情的效果，仅能够尽可能控制病情发展 [15]。此外，糖尿病患者一旦出现肾损伤，其药物代谢能力会下降，因此要及时调整患者治疗方案，避免增加肾脏负担。

3. 尿蛋白和尿mAlb

尿蛋白是尿液中的蛋白质，正常尿液中含量少，难以监测，若其含量较高则容易监测，当肾脏病变时尿液中蛋白含量会增高，因此单纯检测尿蛋白可预测肾脏病变。尿mAlb指的是患者晨尿中白蛋白浓度在20~200 mg/L，是肾功能障碍的早期诊断标志 [16] [17]。尿mAlb的特异性和敏感度高，尿mAlb水平能够反应肾小球损伤情况，可以作为肾小球损伤的早期评估指标，能够对糖尿病、高血压以及其他心脑血管疾病患者微血管损伤程度进行评估，对患者疾病早期诊断意义重大 [18]。高血糖的影响会引起肾脏固有细胞结构发生异常，进一步导致肾脏功能发生变化，从而引起尿mAlb的增加。但在临床中也发现，尿mAlb的升高与血脂、血压、动脉硬化等指标相关，因此单纯检测mAlb并不能直接确定肾脏病变。糖尿病患者蛋白尿的形成包括3个不同阶段，早期为肾小球滤过压增高阶段；中期为肾小球过滤膜电荷改变阶段；后期为肾小球过滤膜孔直径改变阶段。本病在临床中的发展缓慢，而mAlb尿要比其他提示信号早5~10年发生 [19]，此时患者肾脏并未出现实质性损伤，患者肾小球过滤膜通透性增加，尿液中能够检验出mAlb [20]。

对正常人群来说大多数蛋白质不能够被肾小球过滤，因此，其尿液中蛋白含量非常低 [21]。但糖尿病排尿量增多、尿蛋白排泄量增加，因此mAlb排出几率会增高。一旦患者出现肾功能损害则无法保证肾小球过滤膜的完整性，因此会增加蛋白漏出的几率，继而导致患者尿液中白蛋白水平增加 [22]。如果肾小球功能受损，这样导致不能够对毛细血管溢出的白蛋白进行重吸收，随之尿液中的白蛋白含量也会增加，基于并未达到蛋白尿的要求，我们称之为尿mAlb。糖尿病患者mAlb尿产生时，表明肾小球滤过膜通透性已得到非常明显的上升，在早期阶段肾损伤能得到扭转，尽快实施有效的治疗方式与控制好患者的血糖水平，能抑制或扭转病情进程 [23]。

4. 临床检验

临床上存在DN患者早期无典型症状，易产生误诊、漏诊情况，以致患者耽误治疗时机，危及患者生命安全。常规尿检是肾脏病检测常用方法，指标有尿素、肌酐等，但其往往对肾脏病的早期诊断价值不大，漏诊情况时有发生。肾活检对患者检测的敏感性比较高，但对患者有创且不方便重复检测，加上患者可接受性差、费用高等不足，以致临床使用受到诸多限制。24 h尿蛋白排泄率虽是敏感指标，可过程比较繁琐，对标本保存和采集要求高，且这些因素会影响到测定结果而发生误导情况。因此很有必要开展经济、合理的早期诊断方法。尿mAlb通常被认为是DN早期诊断指标，在临床中当患者肾小球过滤率下降、尿mAlb水平升高时可将尿mAlb视为疾病检验的金标准 [24]。当患者尿mAlb出现后可认为患者肾小球过滤膜通透性增高，患者疾病处于早期阶段，积极的治疗能够逆转并病情，因此，多数患者疾病的治疗均从检验出尿mAlb时开始 [25]。但随着患者病情发展，当其出现蛋白尿检验结果为阳性指标时则提示患者病情不可逆转。因此，在临床中可将尿mAlb、尿蛋白水平视为疾病诊断以及病程发展检验标准。

在国外的一项研究中针对多个国家超过3万名糖尿病患者进行尿mAlb检验，结果显示，超过40%的患者检验结果为阳性，阳性患者肾功能衰退速度更快，患者mAlb减少时衰退速度为16%，mAlb稳定时衰退速度为32%，mAlb增加时衰退速度为68%，证明mAlb水平与肾功能相关 [26]。赵军 [27] 等人在2016年的一项研究中针对DN患者组与健康组进行相关研究，结果表明DN组患者尿mAlb含量显著高于健康组。周红梅 [6] 等人的检测结果表明DN患者尿mAlb、蛋白尿阳性率分别是53.3%、13.3%；健康组分别是16.0%、0.0%，DN患者尿mAlb水平与蛋白尿水平均显著高于健康组，表明检测尿蛋白与尿mAlb能够对患者疾病进行诊断，同时也证明尿mAlb指标要早于蛋白尿出现，可以将其视为疾病诊断早期指标。吴莉春 [28] 等人对138例患者疾病组与138例健康对照组的尿mAlb、尿蛋白进行检测，结果表明疾病组尿蛋白、尿mAlb显著高于对照组(P < 0.05)，在其研究中发现，随着研究组人员病程延长，尿蛋白、尿mAlb水平也会呈现上升趋势。但需注意的是，样本应该留取24 h内尿标本进行测定，以免因尿蛋白排泄量变异度大而引起结果不准确，同时可多重复检测几次，来提高检测准确率，进而达到其早期诊断价值。另外在路继成 [29] 等人的调查中显示，DN患者除了尿mAlb水平上升外，尿mAlb/尿肌酐水平、血清胱抑素也可能会持续上升，且一旦患者出现血清胱抑素、尿mAlb/尿肌酐水平升高则证明患者病情十分严重。在吴敏校 [30] 等人的研究中以糖尿病尿mAlb排泄率是否正常为指标将患者进行分组，结果显示，尿mAlb排泄率正常组的患者其尿mAlb/尿肌酐水平为(1.2 ± 0.4) mg/mmol，而非正常组患者为(3.9 ± 1.5) mg/mmol。正常组患者的胱抑素C水平显著低于对照组，表明尿mAlb与肌酐的比值及血清胱抑素水平不仅能对患者疾病进行诊断，同时能够对患者疾病发展过程中肾损伤程度进行监测。因此，在临床中积极对患者疾病进行诊断，针对尚未发生尿蛋白患者要及时治疗，控制患者疾病发展。

此外有相关研究 [31] 表明，尿mAlb和尿蛋白通常可对DN不同阶段进行预示，若发生尿mAlb上升，则多位于发病的早期，患者肾脏受损轻微存在可逆性，若对血糖进行积极控制则预后良好，若尿蛋白为阳性时，显示患者肾功能已产生不可逆损坏，相对于尿蛋白，检测尿mAlb的敏感性则更高，对前期诊断DN的可靠性更高。另外，DN病程不同时期进行尿mAlb检测，结果显示患者病程与其检测结果间存在关联，患者病程越长则尿mAlb检测值越高，且阳性率也高，若患者病程在20年以上则患者阳性率可达100%。另有研究表明肾小球滤过率为早期诊断肾功能是否减退的一个重要指标，其随着尿mAlb排出量的上升而下降，下降可在尿蛋白出现同时或之后出现 [32]。尿mAlb不能反映肾功能损伤程度，但DN的发生发展中肾小球滤过率的下降程度可以直接反映肾小球损伤程度，因此这两个指标一起检测才能更好的诊断肾脏损伤的严重程度 [33]。

5. 研究展望

综上所述，DN对患者健康、生存有着严重的威胁，早期诊断意义重大。单一对尿蛋白检测通常无法全面、客观地对患者病程和肾脏受损情况进行反映，而联合检测患者尿mAlb与尿蛋白均可对患者是否出现肾脏损坏进行反映，有利于患者及时发现并进行干预治疗，临床诊断应用价值较高。需要注意的是尿蛋白敏感性较差一些，尿mAlb作为疾病早期检验、诊断指标，相比尿蛋白则更具有临床诊断意义，一旦发现糖尿病患者出现尿mAlb要及时予以患者相应的治疗，控制病情发展，避免肾脏实质性损伤。此外，临床中也可结合其他检验指标对患者肾脏功能损伤程度进行评估，全面了解患者病情，提升患者治疗效果。总之，尿mAlb、尿蛋白在糖尿病肾病疾病检验中的临床应用意义显著，可为临床的早期诊断与治疗提供参考依据。

基金项目

本文由桂林市研究与技术开发计划项目(20170117-1)；第九二四医院保健专项课题(17BJZ19)提供资助。

NOTES

^*通讯作者。