精神分裂症共病代谢综合征的研究进展

Research Progress of Schizophrenia Comorbid Metabolic Syndrome

摘要: 精神分裂症共病代谢综合征(metabolic syndrome, MS)已成为精神医学领域的重要问题。精神分裂症共病MS的病理机制尚不明确，可能与遗传因素、炎性因子、下丘脑–垂体–肾上腺素轴等相关。目前，对于精神分裂症共病MS的治疗，首先，以纠正患者不良的生活方式。其次，选择合理的药物治疗及心理治疗也尤为重要。本文对精神分裂症共病MS的流行病学、影响因素以及治疗方案进行阐述，以期对精神科临床工作者提供参考依据。

Abstract: The schizophrenia comorbid metabolic syndrome has become an important issue in the field of psychiatry. At present, the pathological mechanism of schizophrenia comorbid (MS) is still not clear, probably related to genetic factors, inflammatory factors, and hypothalamic-pituitary-adrenergic axis, etc. It is believed that to treat MS, the first step is to correct the patient’s bad lifestyle. Besides, it is particularly important to choose reasonable medication and psychotherapy. This article describes the epidemiology, pathogenesis and treatment protocols of MS with the aim of providing reference for clinical practitioners.

1. 引言

代谢综合征(metabolic syndrome, MS)是肥胖、糖代谢紊乱、高血压及血脂异常等危险因子在同一个体中聚集发生的病理状态。据调查，欧洲男性患病率为41%，女性为38% [1]。美国成年人MS患病率为34.7% [2]。我国2000年~2009年MS患病率从13.7%上升到21.3% [3]，其中老年人群MS患病率高达36.9% [4]。目前，随我国社会经济的飞速发展和老龄化人口的增加，MS患病率呈逐年递增趋势，尤其在精神分裂症人群中患病率居高，明显增加该人群的死亡率，已备受关注。因此，本文对精神分裂症共病MS的流行病学、影响因素、治疗方案最新研究进展进行阐述，期望能为临床工作者提供对该病的认识及参考依据。

2. 精神分裂症共病MS的流行病学特征

精神分裂症是一种思维、情感、行为多方面障碍及精神活动不协调的疾病，多起病于青少年，病程迁延不愈，致残率高。研究表明，与正常人群相比，精神分裂症人群预期寿命缩短20%，死亡率高于常人2倍 [5]。其中，55岁以上精神分裂症人群MS患病率为51.7% [6]。美国精神分裂症患者MS的患病率高达40% [7]。钟远慧等调查显示，长期慢性精神分裂症住院患者MS的患病率为35.9% [8]。Mitchell等研究显示，精神分裂症人群MS的患病率为32.5% [9]。精神分裂症MS的患病率因不同国家、病程以及诊断标准的不同而存在差异。

3. 精神分裂症共病MS的影响因素

3.1. 遗传因素

近年，精神分裂症患者自身出现的糖代谢异常被受广大学者关注。脑源性神经营养因子(BDNF)在中枢神经系统中起重要作用，BDNF水平可影响机体出现肥胖、高血糖等，为进一步证实其对糖脂代谢影响，崔立军等研究发现，BDNF基因rs6265的多态性与首发精神分裂症患者出现糖代谢紊乱具有相关性，其中AA基因型患者的HDL-C水平较低 [10]，可能原因在于BDNF影响中枢多巴胺神经元的释放，加重患者久坐不动的阴性症状，导致BMI水平升高，进一步影响血脂代谢异常。此外，也有研究发现 [11]，黑素皮质素受体-4基因(MC4R)基因rs489693多位点AA基因型可能为患者发生肥胖和血脂异常的危险因素。因线粒体参与细胞能量代谢，若其功能失调，可导致机体出现糖尿病、肥胖等代谢疾病，其中，NADH脱氢酶Fe-S蛋白1 (NDUFS1)基因是其重要亚基。由于精神分裂症患者长期服用抗精神病性药物，可能会导致线粒体的功能异常。为此，我国最新一项对精神分裂症患者NDUFS1基因多态性与长期服用氯氮平致MS的研究发现，女性患者中NDUFS1基因rs6435330位点T等位基因携带者舒张压显著低于未携带者(P = 0.032) [12]。同时，Burghardt等研究表明，精神分裂症版MS患者与钙黏蛋白样22基因(CDH-22)中Chr20:44880277、Chr20:4480264位点基因相关联 [13]。Enez等发现，精神分裂症患者及同血缘关系的兄弟姐妹均为MS的高危人群 [14]，进一步证实了MS的发生与遗传因素相关。

3.2. 炎性因子

机体免疫与代谢疾病密切相关。目前，对于精神分裂症人群中炎性反应与MS是否存在关联，也已成为研究热点。国内最新一项纳入322例精神分裂症患者的横断面研究发现，伴MS患者超敏C反应蛋白(hs-CRP)及CRP水平显著高于不伴MS患者，同时hs-CRP与患者的BMI、TG、FPG、收缩压等呈正相关 [15]。同时，也有学者发现，急性期精神分裂症患者的瘦素、白细胞(WBC)水平高是未来发生MS的危险因素,而脂联素水平升高是MS的保护因素 [16]。此外，Mori等研究表明，WBC指标升高是心血管疾病发生的预测因子 [17]。因此，精神分裂症共病MS与炎性因子水平具有一定相关性，可能原因在于炎性因子参与代谢疾病的发生，炎性反应激活可增强胰岛素敏感性，加剧胰岛素抵抗，从而导致机体肥胖、糖代谢异常以及心血管疾病的发生。

3.3. 抗精神病性药物

目前，非典型抗精神病性药物在临床上被广泛使用，其发生糖脂代谢的不良反应较为常见，已引起临床医生的重视。抗精神病性药物为多巴胺受体阻滞剂，抑制多巴胺能回路，导致患者过量摄食引起体重增加。研究表明，长期服用抗精神病性药物的患者罹患MS的患病率(38.1%)明显高于未服药患者(12.3%) [18]。有学者报道，非典型抗精神病性药物通过作用于中枢r-氨基丁酸a2 (GABRA2)受体、大麻素受体-1 (CNR1)及神经肽Y (NPY)等促进进食影响糖脂代谢和体重增加，导致患者服药依从性差 [19]。Cortes等研究发现，抗精神病性药物可以通过下丘脑中的瘦素途径增加瘦素浓度，从而降低瘦素敏感性，增加食欲 [20]。侯楠楠对长期口服抗精神病药患者血生化研究显示，血糖和血脂异常率为21.6%和34.9% [21]，可能原因为抗精神病性药与五羟色胺受体、组胺受体有很高的亲和力，降低患者控制食欲的能力，从而导致血脂增高。

3.4. 其他影响因素

除以上因素外，下丘脑–垂体–肾上腺(HPA)轴功能紊乱不仅可影响胰岛B细胞的释放，而且可增加机体脂肪累积，从而导致糖脂代谢异常 [22]。同时，精神分裂症患者不良的生活习惯，如吸烟、不均衡的饮食、久坐不动等，以及性别、病程、年龄均为发生MS的重要影响因素 [23]。谢继群等研究发现，低学历、空腹血糖、收缩压及低高密度脂蛋白是门诊精神分裂症患者出现MS的危险因素 [24]。

4. 精神分裂症共病MS的治疗

4.1. 药物治疗

4.1.1. 抗精神病性药物

对于抗精神病性药物引起的MS治疗，可选择换用代谢风险小的抗精神病性药物。研究表明，阿立哌唑、齐拉西酮及氨磺必利对精神分裂症患者体重及糖脂代谢风险较小 [25]。一项为期3月的双盲、随机、对照研究发现，精神分裂症伴MS患者在奥氮平治疗基础上联用阿立哌唑治疗，可改善患者的代谢指标，缓解精神症状 [26]。陈美英等报道，儿童、青少年精神分裂症伴MS服用奥氮平治疗的患者，换用阿立哌唑治疗可改善患者代谢指标，且安全有效 [27]。

4.1.2. 代谢相关药物

目前，临床上针对精神分裂症伴MS常用的药物为降糖药、调脂药等，其中，二甲双胍和瑞舒伐他汀是治疗精神分裂症伴MS的常用药物。二甲双胍是一种增强胰岛素敏感的双胍类降糖药物，可抑制胃肠吸收、脂肪分解以及肝糖原异生，增加胰岛素得释放，激活AMPK，从而达到降糖、调脂作用，改善代谢指标，预防MS及心脑血管疾病的风险。研究表明，二甲双胍可有效降低非典型抗精神药物所致代谢综合征患者的体重，改善血糖、血压、血脂等代谢指标 [28]。瑞舒伐他汀是临床上常用的一种他汀类调脂药物，他汀类药物能延缓动脉粥样硬化及预防心脑血管事件的发生。姜雨微等研究发现，瑞舒伐他汀可显著改善患者的代谢指标，为预防MS的最优选择 [29]。

4.1.3. 其他药物

精神分裂症后抑郁在临床上较为常见，导致患者久坐不动，动力不足，增加MS风险，临床上联合抗抑郁药治疗，可改善患者的抑郁情绪，增加患者的生活动力，从而改善代谢指标。Lu ML等 [30] 报道，在抗精神病性药物治疗基础上联用氟伏沙明治疗，可减轻患者的体重及代谢指标，提高患者的生活质量。也有学者发现，叶酸、维生素B₁₂早期干预同型半胱氨酸血症的精神分裂症患者，可有效降低患者糖脂代谢异常的发生 [31]。另外，陈莉等研究发现在利培酮联合二甲双胍基础上给予六郁汤治疗，可降低精神分裂症伴MS患者的血压、体重，改善糖脂代谢及炎性指标 [32]。

4.2. 非药物治疗

4.2.1. 生活方式干预

虽然药物治疗在临床上具有一定疗效，但因药物副作用的影响，非药物干预已成为临床研究热点。精神分裂症患者的不良的生活习惯是MS形成的重要因素，因此，纠正患者不良的生活方式是预防及治疗MS的首要措施。目前，临床上以健康教育、戒烟限酒、优化饮食、运动锻炼等为主要干预措施。最新研究报道，高强度间歇训练可降低慢性精神分裂症伴MS患者的BMI、FBG、TC、TG等指标，改善高血糖状态及血脂水平 [33]。

4.2.2. 心理治疗

精神分裂症共病MS加重患者的认知功能损害，以及患者长期对疾病产生的病耻感，导致患者出现焦虑、抑郁情绪。因精神心理因素与MS的发生密切相关，所以加强对患者的心理健康管理尤为重要。有研究报道，在基于生活方式干预基础上结合心理认知康复，可显著改善患者的代谢指标、精神症状及社会功能 [34]。也有学者研究发现，认知行为疗法(cognitive-behavior therapy, CBT)可改善首发精神分裂症康复期患者的代谢指标，增加患者治疗依从性及自信心，提高患者生活质量 [35]。

5. 总结与展望

综上述，大量的循证医学证据表明，精神分裂症共病MS的比例显著高于普通人群，不仅严重影响患者的生活质量，加重医疗负担，更影响其远期预后，增加心脑血管疾病的风险，是导致患者残疾、死亡的主要因素之一。目前研究表明，遗传因素、炎性因子、抗精神性药物等为精神分裂症共病MS的影响因素，但其病理生理机制仍需进一步深入的研究，从而寻找治疗的新靶点，为早期预防及治疗提供新思路。目前，精神分裂症共病MS干预研究仍存在局限，样本量小，随访时间短，未来需要更多的大样本量、前瞻性研究进一步探索有效的治疗方案。

基金项目

重庆市长寿区科技计划项目(项目编号：CS2020028)。

NOTES

^*通讯作者。