早期胃癌行内镜下治疗术后根除幽门螺旋杆菌的研究进展

Research Progress on Eradication of Helicobacter pylori after Endoscopic Treatment for Early Gastric Cancer

摘要: 早期胃癌的诊断与治疗随着内镜技术的发展得到了提高，但早期胃癌内镜下治疗术后同步胃癌、异时性胃癌的发生引起了广泛得关注，根除幽门螺旋杆菌是否影响异时性胃癌的发生及发展值得我们关注。

Abstract: The diagnosis and treatment of early gastric cancer have been improved with the development of endoscopic technology, but the occurrence of synchronous gastric cancer and heterochronous gastric cancer after endoscopic treatment of early gastric cancer has aroused widespread concern. Whether eradication of Helicobacter pylori affects the occurrence and development of heterochronous gastric cancer deserves our attention.

1. 前言

胃癌是全球五大常见的癌症，也是引起癌症死亡的第三大原因 [1]。随着内镜等相关技术的发展，胃癌通过内镜下活检后在组织学上得到诊断，同时结合CT，内镜超声，PET和腹腔镜进行分期。早期胃癌给予内镜下或外科手术治疗。治疗术后胃的保留，可发生复发性、异时性胃癌。晚期胃癌(局部晚期或转移性)患者预后较差，姑息性化疗是治疗的主要手段 [2]。幽门螺旋杆菌引起胃部炎症，同时是引起胃癌最大的危险因素。通过这篇文章，我们将对胃癌在全球的发病情况、幽门螺旋杆菌感染、关于早期胃癌内镜下治疗，以及根除幽门螺旋杆菌在早期胃癌行内镜下治疗后的影响及作用、是否降低异时性胃癌的发病率做进一步的阐述。

2. 胃癌发病情况及幽门螺旋杆菌

2007至2017年间，胃癌从癌症(粗) YLLs的第二大病因上升到第三位，绝对YLLs增加了5% (95% UI, 2%~7%)，且发病率增加了25% (95% UI, 22%~29%)，至2017年全球共有120万胃癌患者 [3]。国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)指出2018年全球胃癌新发病例约103万，东亚胃癌发病率排名第一，大约是东欧地区发病率的2倍，胃癌是全球排名第五位恶性肿瘤 [4]。杨等人 [5] 通过分析2000~2014年间我国22个肿瘤登记处的胃癌发病与时间的关系，得出我国胃癌发病率整体趋于平稳且标化率显著降低，但发病数明显上升，而人口老龄化是我国胃癌发病数显著增加的主要原因，并预计2020年我国胃癌发病率为24.30/10万，新发病例中60岁以上的人群将占到71.8%。关于幽门螺旋杆菌，国际癌症研究机构(IARC)认为其是I类胃癌相关致癌物 [6]。同时国际杂志上发表的一篇文章称HP感染产生的促炎症因子促进了炎症相关肿瘤的发生，慢性胃粘膜炎症伴幽门螺杆菌感染是多中心/多灶性肿瘤发生的基础 [7]。所以在幽门螺旋杆菌感染的患者中，胃癌可经常发生在多个部位。而根除幽门螺杆菌被认为对胃癌的生长和新的胃癌的发生都有抑制作用 [8]。关于全球幽门螺旋杆菌流行情况，Hooi等人通过系统评价和Meta分析，至2015年全球约有44亿人——超过世界人口的一半——感染了幽门螺杆菌，各地区之间存在很大差异。亚洲2000年之前的幽门螺旋杆菌感染率为53.6%，2000年后幽门螺旋杆菌感染率为54.3% [9]。幽门螺旋杆菌感染是全球严重医疗问题，所以幽门螺旋杆菌感染的胃癌患者值得我们关注。

3. 早期胃癌内镜下诊断

早期胃癌的内镜下诊断应分步进行，报告结果应以巴黎分类作为标准。同时在内镜诊断的过程中应注意以下三个方面，一是内镜检查前应进行充分准备，减少胃内粘液避免影响内镜下视野，比如术前消泡剂的应用；第二，标准化胃地图绘制程序的使用，避免内镜检查中的盲点。虽然病变的检测容易程度随着检查的时间与拍摄照片数量的增多而增加，但因为临床的需要，欧洲胃肠内窥镜学会 [10] 建议拍摄8张图像对胃的整体检查做出相关说明；第三，对胃黏膜细微检查的相关内窥镜技术的应用，可分辨光谱成像彩色增强(FICE)内镜加或不加放大率(FIME)和共聚焦激光内窥镜(CLE)已经被用于EGC的诊断，但目前具有或不带有放大的窄带成像(NBI-ME)的新型高分辨率(HR)虚拟染色内窥镜技术应用更加有助于早期胃癌的诊断。早期胃癌在内镜下的变化并不明显，增加了诊断困难，作为一名内镜医师，需要良好的培训，以及对相关专业方面新技术的熟悉是必要的。

4. 早期胃癌的治疗及相关指南

根据第3版日本胃癌分类，早期胃癌是由T1肿瘤组成，与淋巴结转移无关。T1肿瘤指局限于粘膜(M)或粘膜下层(SM)，而T1肿瘤可进一步分为T1a肿瘤局限于粘膜(M)、T1b肿瘤局限于粘膜下层(SM)。窄带成像放大内镜(ME-NBI)可以评估早期胃癌的侧向扩散和组织学类型以及行针对性的活检是，同时ME-NBI的使用正在稳定增加 [11] [12] [13]。所以ME-NBI的使用有助于早期胃癌的诊断。对于早期胃癌给予内镜下内镜黏膜切除术(EMR)或内镜黏膜下剥离术(ESD)治疗，是目前公认的治疗方法。2014年日本胃癌治疗指南 [14] 指出胃癌内镜切除的适应症见表1所示。但日本胃癌协会在2018年 [15] 则将通过内窥镜切除的胃癌病变分为绝对适应征、扩大适应症、相对适应症，文字总结见表2，同时在绝对适应症里突出强调了内镜下治疗方式得选择。关于早期胃癌行内镜下ESD或EMR治疗，ESD要优于EMR。一项关于早期胃癌内镜下粘膜清扫术与EMR的荟萃癌内镜黏分析显示与内镜下粘膜切除术相比，ESD获得了更高的组织学完全切除率和更低的局部复发率 [16]。

Table 1. Indications for endoscopic resection in the 2014 Japanese guidelines for the treatment of gastric cancer

表1. 2014年日本胃癌治疗指南内镜切除适应症

Table 2. Indications for endoscopic resection in the 2018 Japanese guidelines for the treatment of gastric cancer

表2. 2018年日本胃癌治疗指南内镜切除适应症

5. 早期胃癌治疗术后根除幽门螺旋杆菌和异时性胃癌

在早期胃癌的患者中可以发现同步胃癌、异时性胃癌。关于同步和异时性胃癌的诊断Moertel等人提出同步癌症的诊断间隔小于12个月，而异时性癌症的诊断间隔超过12个月 [17]。日本关于异时性胃癌(MGC)定义为ESD后至少1年以上发生在与原发性胃癌不同部位的胃癌，并通过内窥镜检查或外科治疗确诊为癌症 [18]。所以对于异时性胃癌的定义二者都强调了诊断时间应大于12个月。对于早期胃癌我们给予的首选治疗方法为内镜粘膜下剥离术(ESD)，并且可以达到完全治愈 [19]。随着ESD的适应症在不断增加，相关的研究发现扩大适应症患者ESD预后与手术治疗术后患者相似 [20] [21]。同时有研究发现内镜治疗术后胃的保留，使得异时性胃癌(MGC)在ESD后的复发率高于手术治疗 [22]。所以关于早期胃癌行内镜下治疗术后异时性胃癌的发生值得我们重视。那么关于影响异时性胃癌发生的影响因素，目前认为可能与粘膜萎缩和幽门螺旋杆菌感染有关，所以关于早期胃癌术后给予根除幽门螺旋杆菌是否可以降低异时性胃癌的发生率，以及是否根除幽门螺旋杆菌目前看法不一。在日本的胃癌治疗指南第五版 [15] 明确指出对于eCuraA和eCuraB切除，建议检查幽门螺杆菌，如果阳性，则将其根除；但同时又表明对于内镜切除后根除幽门螺杆菌对异时性癌的发生的影响需要进一步调查。一项回顾性研究显示ESD后1年内成功根除幽门螺旋杆菌根除幽门螺旋杆菌可显著降低EGC术后MGC的发展 [23]。另一项回顾性分析研究运用回顾性评分在一定程度上解决RCT存在的缺陷使得结果更接近临床，并表明根除幽门螺旋杆菌与降低MGC发病率无显著相关性，但成功根除幽门螺旋杆菌可降低EGC术后MGC的发展，而且影响显著。肖等人将异时性胃癌的发病率根据幽门螺旋杆菌持续感染、幽门螺旋杆菌根除、幽门螺旋杆菌阴性3种状态分类进行荟萃分析显示幽门螺杆菌阴性和幽门螺杆菌持续阳性患者的复发风险没有显著差异，表明尽管没有幽门螺杆菌感染，但包括肠化生在内的严重粘膜萎缩改变的致癌作用是不容忽视 [24]。但相关研究报告了在成功根除H. pylori后诊断EGC的困难，因为EGC变得扁平，正常的柱状或低级别的不典型上皮在肿瘤组织上生长，在放大内窥镜的窄带成像下显示出“胃炎样”外观 [25]。所以成功根除HP后增加了内镜关于同时性胃癌、异时性胃癌的诊断困难的问题在一定程度上影响目前关于幽门螺旋根除与异时性胃癌相关实验结果。在一项对早期胃癌患者进行长达7年的内镜监测的案例研究中提出无论H pylori感染状态如何，同步多肿瘤患者发生异时性多肿瘤的风险都很高，严重萎缩和肠上皮化生的病理诊断是同步和异时性胃肿瘤的危险因素。因此，即使在成功根除幽门螺杆菌之后，对有严重粘膜萎缩或肠化生的多发性胃癌患者，也有必要进行细致、长期的内镜监测。并指出在疾病的早期阶段通过建立一个最佳的监测策略来检测多个病变是重要的，同时异时性癌症风险的增加并没有持续超过10年的监测，为了发现在最初的内窥镜检查中可能遗漏的同步癌症，建议ESD术后进行内镜随访，包括内镜治疗术后病灶、放大内镜下微血管以及幽门螺旋杆菌感染等，每3个月、6个月、1年随访一次，术后5~10年每年回访一次 [26]。

6. 小结

早期胃癌内镜治疗术后根除幽门螺旋杆菌在一定程度上可以预防异时性胃癌，而且在ESD后根除幽门螺杆是日本目前保险覆盖的标准。但根除幽门螺旋杆菌能否降低异时性胃癌的发病率，以及在粘膜萎缩存在下根除幽门螺旋杆菌对异时性胃癌的影响及作用需要进一步的研究。同时在根除幽门螺旋杆菌治疗后胃粘膜发生了改变，在一定程度上增加了内镜下诊断难度，所以为了避免漏诊，建立有效的监测机制至关重要，同时增大随访年限对成功根除幽门螺旋杆菌后异时性胃癌是必要的。

参考文献