不同血钙水平与不同人群脑出血关系的研究
The Research on the Relation between Different Serum Calcium Levels and Cerebral Hemorrhage in Different Populations

1. 引言

脑出血是临床上常见的危重急症，在神经内科及神经外科极为多见，具有较高的致死率，临床上往往起病急，进展快，如果患者得不到及时有效的抢救治疗，将会直接危及生命安全，其死亡率极高，即使幸存下来的患者经常伴有严重后遗症。高龄同时伴有高血压病史患者是高危人群 [1] [2] [3]，通常发生于患者过度兴奋、情绪激动以及过度用力等脑力或体力紧张活动时 [4] [5]。此外尿毒症维持性血液透析患者也是脑出血的高发人群。脑血管意外是透析病人死亡的前3位病因，透析病人脑卒中的发生率是普通人群的8~10倍。脑出血作为其严重并发症之一，严重影响透析病人预后 [6]。因此寻找脑出血危险因素及探究如何在发生脑出血后控制血肿体积刻不容缓。钙元素作为人体中含量最多的矿物元素，具有调节血压、调控神经细胞凋亡及维持血脑屏障稳定性的作用 [7]。但血钙水平对患有不同种疾病人群高血压甚至及脑出血发生的影响鲜见报道，本研究通过探讨老年高血压患者及尿毒症维持性血液透析患者血钙水平与血压、脑出血、血肿体积关系，旨在为不同疾病组人群制定个性化治疗方案提供参考。

2. 资料与方法

2.1. 临床资料

收集山东省青岛市青岛大学附属医院及其附近医院2012~2020年收治的老年性高血压及尿毒症规律透析共239例患者住院的详细资料，其中老年性高血压130例，发生脑出血65例，未发生脑出血65例，尿毒症规律透析患者109例，其中发生脑出血患者44例，未发生脑出血患者65例，入选标准：要求老年性高血压患者年龄≥60岁，均符合《心血管病诊断标准》相关高血压的诊断标准，尿毒症诊断符合美国肾脏基金会制定的慢性肾脏病分期及建议或K/DOQI (肾脏病生存质量指导)标准。所有脑出血患者符合中国脑出血诊治指南(2014)的诊断标准 [8]，且具有影像学如颅脑CT结果；排除标准：合并心脏病、恶性肿瘤等；动脉瘤或脑血管畸形引起的继发性脑出血；脑梗死或外伤出血后转化引发颅内出血；血肿形态不规则，无法精确测量血肿体积者。本研究经医院伦理委员会审核，患者及其家属均知情并签署同意书。

2.2. 方法

收集患者所有的临床资料，包括以下几方面：

一般情况：性别、发病年龄、脑出血前血压、既往史、结局事件；实验室指标：血肌酐、尿素氮、血清白蛋白、血清总蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血清钾、血清钠、BNP、血清钙、血清磷、尿酸，白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、中性粒细胞计数；炎性指标：CRP、降钙素原、血凝常规；脑出血影像学指标：脑出血部位、血肿体积、是否破入脑室；相关评分量表：如格拉斯哥评分。4组患者上述资料收集时间均对应。

2.3. 血钙水平检测

入院时抽取患者静脉血2 ml，采用贝克曼AU5800全自动生化分析仪检测血钙水平。临床实验室血钙水平正常参考值为2.1~2.7 mmol/L。

2.4. 血肿体积及位置检测

所有患者入院时行头颅CT检查，利用多田公式计算血肿体积 [9]。

2.5. 统计学处理

数据采用SPSS 26.0软件处理，计数资料比较采用χ²检验；正态分布计量资料采用х ± s表示，比较采用成组t检验，非正态分布计量资料采用M (P₂₅, P₇₅)表示，比较采用秩和检验；相关性研究采用Spearman相关性分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

1) 老年性高血压患者无脑出血组与脑出血组基线资料与实验室数据的比较

130例纳入研究的老年性高血压患者中，脑出血65例(50%)，对照组65例(50%)，其中两组患者在脑出血前收缩压、脑出血前舒张压、血清钙、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、CRP、白细胞计数、中性粒细胞计数差异显著(P < 0.05)其中脑出血患者脑出血前收缩压、脑出血前舒张压、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、CRP、白细胞计数、中性粒细胞计数、APTT较对照组高，在血清钙水平上，脑出血组较对照组低，发病年龄、患者性别、高血压病史、糖尿病病史、脑卒中病史等两组患者无统计学差异，见表1，其中两组患者血清钙水平比较可见下图1。

2) 尿毒症规律透析患者无脑出血组与脑出血组基线资料与实验室数据的比较

109例纳入研究的尿毒症规律透析患者中，脑出血44例(40.4%)，对照组65例(59.6%)，其中两组患者在高血压病史、脑卒中病史、脑出血前收缩压、脑出血前舒张压、血清钙、血清钠、甘油三酯、D-二聚体、CRP、白细胞计数、中性粒细胞计数差异显著(P < 0.05)其中脑出血患者脑出血前收缩压、脑出血前舒张压、血清钙、甘油三酯、CRP、白细胞计数、D-二聚体、中性粒细胞计数较对照组高，在血清钠水平上，脑出血组较对照组低，发病年龄、患者性别、糖尿病病史等两组患者无统计学差异，见表2，其中两组患者血清钙水平比较可见下图2。

3.1. 不同血清钙水平的脑出血患者血肿体积与GCS评分差异性比较

老年性高血压脑出血患者根据血钙水平分为对照组(>2.1 mmol/L) 44例和观察组(<2.1 mmol/L) 21例，可见观察组患者血肿体积及格拉斯哥昏迷(GCS)评分较对照组高，差异具有统计学意义(P < 0.05)；尿毒症维持性血液透析患者同样根据上述标准分为两组，分别为对照组(<2.1 mmol/L) 21例和观察组(>2.1 mmol/L) 23例，可见观察组患者血肿体积及格拉斯哥昏迷(GCS)评分较对照组高，差异具有统计学意义(P < 0.05)，见表3。

3.2. 不同人群血清钙水平与血肿体积及GCS评分相关性分析

血清钙水平与血肿体积相关性Spearman相关性分析显示，老年性高血压脑出血患者血钙水平与血肿体积呈负相关(r = −0.951, P = 0.000)，血清钙水平与GCS评分呈正相关(r = 0.543, P = 0.000)，尿毒症维持性血液透析脑出血患者血钙水平与血肿体积呈正相关(r = 0.898, P = 0.000)，血清钙水平与GCS评分呈负相关(r = −0.428, P = 0.004)。

4. 讨论

从上述结果显示无论是老年性高血压患者还是尿毒症规律透析患者发生脑出血时，收缩压、舒张压较对照组升高，甘油三酯等血脂指标及CRP、白细胞计数、中性粒细胞计数同样较对照组升高，上诉因素在以往脑出血危险因素的研究中早有涉猎，本研究不一一讨论。但是在血清钙水平，老年性高血压患者脑出血组较低，尿毒症规律透析患者脑出血组反而升高，本研究重点通过发现不同血清钙水平对不同患者脑出血发生的影响进而探讨其内在机制。

老年性高血压患者中，低血钙易诱发脑出血考虑可能为以下机制引起，1) 相关研究表明，低钙血症会引起由钙离子诱导的舒张血管物质的减少，血压升高和出血转化 [10]，因为钙离子被认为能通过激活血管周围神经钙受体而诱导孤立动脉的舒张 [11]，流行病学研究显示，钙摄入较少的人群罹患高血压的风险更高 [12]；2) 钙离子是重要的凝血级联反应的辅助因子，其从凝血酶原向凝血酶转换过程中起到十分重要的作用。在啮齿动物模型中证实了低钙血症与延长的凝血时间，出血倾向相关 [13] [14]，钙离子是细胞缺血阶段广泛存在的细胞内信使，它影响了导致神经细胞损伤的级联反应 [15]；3) 低钙血症可能反应了肝功能异常，他们发现血钙最低组患者肝功能异常的比例很高 [10]，肝脏可以合成凝血因子，若肝功能受影响凝血因子的合成将会受阻，进一步影响机体凝血机制，从而导致脑出血及血肿扩大；4) 参与血脑屏障破坏。有研究发现当低钙水平时，细胞外钙离子浓度也较低，此时血脑屏障中的黏附连接将会中断 [16]，脑出血发生后常因血脑屏障破坏而继发脑损伤 [17]，进而诱发脑出血。因此，钙离子可通过影响血脑屏障的通透性而影响神经系统的损伤。5) 此外，低钙水平可促进甲状旁腺激素(PTH)升高，PTH升高可诱发血压升高，其机制可能有以下几点：a) 参与了血管钙化过程。主要体现在对骨保护蛋白(OPG)的抑制，OPG是肿瘤坏死因子α受体超家族的一员，是血管钙化的保护因子，可使骨溶解增强，体循环中的钙可沉积在血管壁，最终使血管僵硬度增加 [18]；b) 促进醛固酮的分泌。PTH可直接作用于肾上腺球状带或在肾素–血管紧张素–醛固酮系统介导下间接促进醛固酮分泌。通过醛固酮的分泌增加，减少尿钠的排泄，使水钠潴留致血容量增加，导致血压升高 [19]。Olgaard等 [20] 学者在离体小鼠肾上腺中印证了此项研究。c) 促进血管炎性反应。PTH能影响炎性因子的表达，对血管重构起着负向调控作用，促进动脉硬化进展，最终参与高血压的发生 [21]，上述因素促使血压进一步升高，脑出血风险大大增加。

同时本研究发现，与老年性高血压患者脑出血组血钙水平较低不同的是，尿毒症维持性血液透析患者血钙水平较高的一组更易发生高血压，进而诱发脑出血，在尿毒症透析患者中，高血钙水平可能引起高血压，高血压是维持性血液透析患者中常见的并发症，仅30%的患者血压得到控制 [22]，心脑血管疾病是危及维持性血液透析患者生命的首要原因，高血压是预测心脑血管疾病的重要危险因素 [23]。有研究表明，钙离子可以调节人体血压，血清钙离子能改变血管张力和调节心脏收缩功能进而影响血压，调节血清钙离子可能影响到血液透析患者的血压 [24]，尿毒症患者进行低钙血液透析后患者收缩压、舒张压和平均动脉压均显著下降，并且能有效减少降压药物的种类及数量 [25]。高钙水平引起高血压，考虑与以下几方面有关：1) 血清钙水平升高，引起细胞外液钙离子浓度升高，钙离子进入细胞内，细胞内液钙离子浓度也升高，使血管平滑肌收缩，周围阻力增加；使心肌收缩力提高，增加每搏输出量；两者均导致血压升高，相应的，降低血钙可使血管平滑肌和心肌收缩趋于正常，血压降低 [26]。2) 血钙水平升高可使机体内钙负荷加重，钙异位沉积于动脉血管管壁，导致管壁钙化风险升高，引起血压升高，同时血管管壁钙化后脆弱，更易诱发出血 [27]。3) 较高的血钙水平可抑制甲状旁腺分泌甲状旁腺激素，而甲状旁腺激素可与血管平滑肌受体相结合，起到扩张血管的作用，同时通过拮抗去甲肾上腺素、肾上腺素和血管紧张素II，起到降低血压的作用 [28] [29]，甲状旁腺激素分泌减少因此可升高血压，增加脑出血风险，以及增加脑出血后血肿扩大的风险。此外，还有许多研究发现钙离子毒性抑制剂，如钙调蛋白，钙调磷酸酶，一氧化氮合酶等能保护兴奋性氨基酸对神经细胞的毒性作用 [30] [31] [32]。血钙水平增高可能会引起对神经细胞的毒性作用，容易诱发脑出血。同时国内外多家医院有研究发现，低钙透析液可增强患者的动脉顺应性，降低血浆醛固酮浓度，减少钙内流，从而降低心肌收缩力及外周血管阻力，可以降低血压 [33] [34]，降低脑出血风险，进而减小脑出血后血肿体积，增加患者生存率。

综上所述，不同的血清钙水平对不同人群的血压有不同的影响，在老年性高血压患者中，低水平的血清钙可升高血压，进而容易诱发脑出血，甚至增加脑出血后血肿扩大风险，严重影响脑出血患者生存率，需补充血清钙降低患者血压升高风险，进一步降低脑出血患者死亡率，相反的，在尿毒症维持性血液透析患者中，血压的升高可能由高水平的血清钙引起，因此在临床工作中对尿毒症患者实施血液透析时，应选用低钙浓度的透析液，降压及预防脑出血效果更佳。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。

参考文献