1. 引言
溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)是一种以粘液性血便、腹部疼痛、腹泻和里急后重等为主要临床表现的慢性复发性疾病，主要特征为直肠及结肠的浅表粘膜层溃疡，常伴有关节、皮肤、眼部、肝胆等部位不同程度的损害，随着病情的发展，甚至有癌变可能。目前UC的发病机制尚不十分明确，多认为其发病与自身免疫损伤、遗传、感染、神经精神环境等因素有关 [1] [2] [3]。中医学认为，溃疡性结肠炎属中医“泄泻”“肠澼”“痢疾”“肠风”“脏毒”等范畴 [4]。作为“万世治痢之祖剂”的黄芩汤源于张仲景《伤寒论》太阳病篇，传统用于下利腹痛，身热口苦，或热痢腹痛，舌红脉弦数等证。近年来，大量的实验和临床研究表明黄芩汤对于溃疡性结肠炎有着较好的疗效，有研究发现，黄芩汤水煎液中各类药物的主要活性成分保存良好，黄芩中的黄芩苷、芍药中的芍药苷、甘草中的甘草酸以及大枣中的三萜苷元白桦脂酸都具有抗炎、抗菌和调节免疫的作用，是黄芩汤能够有效地治疗UC的关键 [5]，此外，黄芩汤可以通过调控信号通路、平衡肠道菌群和抗氧化应激等途径达到治疗UC的作用 [6]，黄芩汤也可以通过调节炎性因子水平发挥抗炎作用，从而对UC起到治疗作用 [7]。为了进一步明确黄芩汤治疗溃疡性结肠炎的有效性和安全性，本研究拟对黄芩汤治疗溃疡性结肠炎进行系统评价和Meta分析，客观、准确地评估黄芩汤治疗溃疡性结肠炎的临床疗效，为临床应用提供可靠的决策。
2. 材料和方法
2.1. 文献数据库检索方法及时间
计算机检索中国知网(https://www.cnki.net/)、中国科技期刊全文数据库(http://lib.cqvip.com/)、中国生物医学文献库(http://www.sinomed.ac.cn/)、万方数据库(http://www.wanfangdata.com.cn/)、PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)、CochraneLibrary (https://www.cochrane.org/)、Web of Science (http://www.webofscience.com/)、Embase (https://www.embase.com/login)。检索时间为建库至2020年8月。
中文数据库检索词：“黄芩汤”AND“溃疡性结肠炎”。
英文数据库检索词：“Scuellaria Baicalensis Georgi OR huangqin tang OR huangqin decoction”AND “ulcerative colitis gravis”。
检索方法：主题词结合自由词检索。
2.2. 文献纳入标准
1) 研究类型：以黄芩汤为主治疗溃疡性结肠炎的随机对照试验，不受语种及发表限制。
2) 研究对象：符合《内科学》，《中药新药临床研究指导原则》，《溃疡性结肠炎中西医诊疗共识》中溃疡性结肠炎的诊断标准，不受病程限制。
3) 干预措施：对照组为常规西药治疗；治疗组为黄芩汤、黄芩汤加减或在常规西药治疗的基础上联合黄芩汤、黄芩汤加减进行治疗。
4) 结局指标：① 总有效率：总有效率 = (治愈 + 显效 + 有效)人数/总人数；② 临床症状积分：将腹泻、腹痛、脓血便、里急后重作为观测指标，程度轻、中、重分别记作2、4、6分。③ 不良反应发生率：不良反应发生率 = 发生不良反应人数/总人数。
2.3. 排除标准
① 非临床随机对照试验的文献；② 实验设计有明显错误和缺陷；③ 综述类、理论类或动物实验类文献；④ 重复发表或数据信息不完整的文献；⑤ 对照组含有黄芩汤的干预措施。
2.4. 文献筛选
由两名独立的研究者分别对文献进行筛选：将检索到的文献题录录入到Note Express v3.2.0.7629软件，排除重复文献；浏览排重后的文献题目、摘要，排除无关文献；获取可能符合纳入标准的文献全文，阅读全文排除不符合纳入标准的文献，最终纳入符合要求的文献。将筛选结果比对，如有分歧则请第3名研究人员协助决定是否纳入。
2.5. 数据提取
用Excel表制定数据提取表，提取纳入文献的有关资料，包括作者、发表时间、发表期刊、患者人口学特征、干预方式、对照方式、疗程和结局指标等。由两名研究员分别独立进行，有意见分歧时通过协商或者由第三方研究员独立进行，得到结果。
2.6. 研究质量评价
参考Cochrane系统评价手册提供的偏倚风险评估工具，从以下6个方面进行评估：① 选择偏倚：包括随机序列的产生、分配隐藏；② 实施偏倚：是否对研究者和受试者实施盲法；③ 测量偏倚：研究结果盲法评价；④ 随访偏倚：结果数据的完整性；⑤ 报告偏倚：选择性报告研究结果；⑥ 其他偏倚：其他偏倚来源。对每条指标采用“低度偏倚风险”、“偏倚风险不确定”、“高度偏倚风险”。
2.7. 数据统计方法
本研究采用Cochrane 协作网提供的RevMan5.3软件进行数据分析。用I²表示异质性的大小，若I² < 50%，说明异质性小，则采用固定效应模型；若I² > 50%，说明异质性大，则采用随机效应模型，若考虑有明显的临床异质性存在时，则进行亚组分析。计量资料单位统一时使用均数差(Mean difference, MD)进行分析，计量资料单位不统一时使用标准均数差(STD Mean difference, SMD)进行分析，计数资料使用相对危险度(Relative risk, RR)进行分析，均以95%表示效应量可信区间(Credibility Interval, CI)，P < 0.05为差异有统计学意义。若研究中纳入的文献大于10篇，则采用漏斗图法，分析是否存在发表偏倚。对纳入合并分析的Meta分析的研究，采用剔除法进行敏感性分析，来观察结果的稳定性。
3. 结果
3.1. 文献检索结果及文献筛选流程
初通过检索中英文数据库检索文献383篇，其中中文文献347篇，英文文献36篇，通过查重、阅读题目、摘要及全文，最终纳入15篇文献，见图1。
Figure 1. Flow chart of literature screening
图1. 文献筛选流程图
3.2. 纳入文献质量评价
纳入的15篇文献 [8] - [22]，根据随机序列的产生、分配隐藏、对研究者和受试者实施盲法、研究结局盲法评价、结局数据完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚来源这7个指标进行判定，见图2，图3。
3.3. Meta分析
3.3.1. 总有效率的Meta分析
纳入的15篇文献 [8] - [22]，均报道了总有效率，各研究间存在明显异质性(I² = 75%, P < 0.00001)，采用随机效应模型进行分析，结果显示，黄芩汤、黄芩汤加减或黄芩汤、黄芩汤加减联合西药的总有效率明显高于单用西药，差异有统计学意义[RR=1.25, 95%CI (1.12, 1.39), Z = 4.06, P < 0.0001]，见图4。
Figure 4. Forest chart of total effective rate of Huangqin decoction or Huangqin decoction combination with western medicine compared with western medicine in the treatment of ulcerative colitis
图4. 黄芩汤、黄芩汤加减或黄芩汤、黄芩汤加减联合西药对比西药治疗溃疡性结肠炎总有效率森林图
3.3.2. 总有效率的发表偏倚分析
将纳入的15篇文献，进行发表偏倚的分析，其漏斗图显示总有效率地分布左右基本对称，提示无明显发表偏倚，见图5。
Figure 5. Funnel chart of total effective rate of Huangqin decoction or Huangqin decoction combination with western medicine compared with western medicine in the treatment of ulcerative colitis
图5. 黄芩汤、黄芩汤加减或黄芩汤、黄芩汤加减联合西药对比西药治疗溃疡性结肠炎总有效率漏斗图
3.3.3. 总有效率的敏感性分析
将纳入的15篇文献逐一剔除，使用Meta分析的方法进行敏感性分析，结果显示，RR值和95%CI无明显变化，P < 0.05，差异具有统计学意义，说明此结果有较好的稳定性和可靠性。
3.3.4. 临床症状积分的Meta分析
纳入的文献中，有5篇文献 [9] [12] [16] [20] [22] 报道了临床症状积分，其中有3篇文献 [12] [20] [22] 记录了腹痛、腹泻、脓血便及里急后重4个症状积分对比，其余2篇文献 [9] [16] 仅记录了总体的症状积分对比。
对纳入的3篇记录腹痛、腹泻、脓血便及里急后重症状积分对比文献进行Meta分析，由于症状之间存在明显异质性(I² = 89%, P < 0.00001)，故对纳入的3篇文献的症状积分对比根据不同症状类型采用随机效应模型进行亚组分析，结果显示，腹痛方面，对比单用西药，黄芩汤、黄芩汤加减或黄芩汤、黄芩汤加减联合西药能更好地降低溃疡性结肠炎的腹痛积分[MD = −0.39, 95%CI (−0.70, −0.07), Z = 2.42, P = 0.02]，差异具有统计学意义；腹泻方面，对比单用西药，黄芩汤、黄芩汤加减或黄芩汤、黄芩汤加减联合西药不能更好地降低腹泻积分[MD = −0.43, 95%CI (−1.27, 0.42), Z = 0.99, P = 0.32]，差异无统计学意义；脓血便方面，对比单用西药，黄芩汤、黄芩汤加减或黄芩汤、黄芩汤加减联合西药不能更好地降低脓血便积分[MD = −0.15, 95%CI (−1.49, 1.20), Z = 0.21, P = 0.83]，差异无统计学意义；里急后重方面，对比单用西药，黄芩汤、黄芩汤加减或黄芩汤、黄芩汤加减联合西药能更好地降低里急后重积分[MD = −0.51, 95%CI (−0.90, −0.12), Z = 2.58, P = 0.010]，差异具有统计学意义，亚组之间无明显异质性(I² = 0, P = 0.94)，见图6。
Figure 6. Forest chart of each symptom score of Huangqin decoction or Huangqin decoction combination with western medicine compared with western medicine in the treatment of ulcerative colitis
图6. 黄芩汤、黄芩汤加减或黄芩汤、黄芩汤加减联合西药对比西药治疗溃疡性结肠炎治疗后各个症状积分森林图
Figure 7. Forest chart of total symptom score of Huangqin decoction or Huangqin decoction combination with western medicine compared with western medicine in the treatment of ulcerative colitis
图7. 黄芩汤、黄芩汤加减或黄芩汤、黄芩汤加减联合西药对比西药治疗溃疡性结肠炎治疗后总症状积分森林图
对纳入的2篇记录总体症状积分对比文献进行Meta分析，各研究间无明显异质性(I² = 0%, P = 0.33)，采用固定效应模型进行分析，结果显示，黄芩汤、黄芩汤加减或黄芩汤、黄芩汤加减联合西药的临床症状积分明显低于单用西药，差异具有统计学意义[MD = −2.16, 95%CI (−2.62, −1.70), Z = 9.24, P < 0.00001]，见图7。
3.3.5. 临床症状积分的敏感性分析
将纳入的3篇各个症状积分对比文献逐一剔除，使用Meta分析的方法进行敏感性分析，腹痛积分结果显示，剔除席军生文献后，P < 0.00001，差异仍具有统计学意义，而剔除丁海荣或于小凤文献后，P > 0.05，差异不再具有统计学意义，Meta分析的结果产生质的改变，说明腹痛积分结果的稳定性和可靠性有待进一步验证；里急后重积分结果显示，剔除于小凤文献后，P < 0.00001，差异仍具有统计学意义，而剔除丁海荣或席军生文献后，P > 0.05，差异不再具有统计学意义，Meta分析的结果产生质的改变，说明里急后重积分结果的稳定性和可靠性有待进一步验证。
腹泻和脓血便积分方面，将纳入的3篇各个症状积分对比文献逐一剔除，使用Meta分析的方法进行敏感性分析，结果显示，MD值和95%CI无明显变化，P > 0.05，差异仍无统计学意义，说明此结果有较好的稳定性和可靠性。
将纳入的2篇总的症状积分文献逐一剔除，使用Meta分析的方法进行敏感性分析，结果显示，MD值和95%CI无明显变化，P < 0.05，差异具有统计学意义，说明此结果有较好的稳定性和可靠性。
3.3.6. 不良反应发生率的Meta分析
纳入的15篇文献中，有5篇文献 [10] [13] [15] [16] [21] 报道了不良反应具体发生情况，1篇文献 [17] 报道了无不良反应发生，还有9篇文献 [8] [9] [11] [12] [14] [18] [19] [20] [22] 未描述不良反应发生情况。对纳入的6篇报道了不良反应的文献进行Meta分析，各研究间无明显差异(I² = 0%, P = 0.45)，采用固定效应模型进行分析，结果显示，黄芩汤、黄芩汤加减或黄芩汤、黄芩汤加减联合西药的不良反应发生率明显低于单用西药，差异具有统计学意义[RR = 0.12, 95%CI (0.05, 0.29), Z = 4.77, P < 0.00001]，见图8。
Figure 8. Forest chart of incidence of adverse reactions of Huangqin decoction or Huangqin decoction combination with western medicine compared with western medicine in the treatment of ulcerative colitis
图8. 黄芩汤、黄芩汤加减或黄芩汤、黄芩汤加减联合西药对比西药治疗溃疡性结肠炎不良反应发生率森林图
3.3.7. 不良反应发生率的敏感性分析
将纳入的6篇报道不良反应发生率的文献逐一剔除，使用Meta分析的方法进行敏感性分析，结果显示，RR值和95%CI无明显变化，P < 0.05，差异具有统计学意义，说明此结果有较好的稳定性和可靠性。
4. 讨论
溃疡性结肠炎是一种常见的消化系统疑难疾病易复发且治愈率低 [23]，它严重的影响着人类的身体健康，给患者的生活和工作带来了诸多不便。近年来，溃疡性结肠炎在我国的发病率与日俱增，它对我国人民的影响也越来越明显。黄芩汤，由黄芩、芍药、炙甘草、大枣四味药物组成 [24]，是治疗痢疾的经典方剂，黄芩可以清热，芍药酸涩可以收敛止泻、止血，甘草、大枣用以柔经止痛、和解太阴，故其具有清热治利、和中止痛的功效，与溃疡性结肠炎的腹痛、腹泻、脓血便、里急后重等主要临床症状相对应。在过往的大量临床报道和实验中均提到黄芩汤对溃疡性结肠炎具有良好的治疗效果，本研究的目的在于探索对比单用西药，黄芩汤、黄芩汤加减或黄芩汤、黄芩汤加减联合西药治疗溃疡性结肠炎的优势。通过Meta分析结果可见，黄芩汤、黄芩汤加减或黄芩汤、黄芩汤加减联合西药治疗溃疡性结肠炎在总有效率以及降低总体临床症状积分方面明显优于单用西药。
药物使用的安全性，一直都是医生和患者关心的问题，目前，临床上治疗溃疡性结肠炎的方法，大多是通过使用水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂等西药达到治疗、缓解的目的 [25]。但是这种治疗手段带来的不良反应、并发症、后遗症，导致患者在使用时还是存在着一定的顾虑。祖国医学研究认为，黄芩汤在治疗溃疡性结肠炎患者过程中取得较大优势 [26]，且不良反应发生的机率更低。本研究的Meta分析结果为黄芩汤、黄芩汤加减或黄芩汤、黄芩汤加减联合西药治疗溃疡性结肠炎比单用西药的不良反应发生率更低，安全性更高。
通过对Meta分析的结果进行敏感性分析，发现黄芩汤、黄芩汤加减或黄芩汤、黄芩汤加减联合西药治疗溃疡性结肠炎在总有效率、总体临床症状积分和不良反应发生率这几个方面的分析结果有较好的稳定性和可靠性，而腹痛积分和里急后重积分方面的结果不够稳定可靠，有待进一步的验证。这是可能因为可纳入文献的结局指标关于总有效率和不良反应发生率的数据报道较多，而关于临床症状积分指标的数据报道较少，所以在做腹痛积分和里急后重积分结果的敏感性分析时，一项可能由于具体检测标准不同或操作方法不当导致提取的数据与其他研究提取的数据有较大差异的研究就能够对整体研究结果的稳定性和可靠性产生较大的影响，剔除掉奇异的研究结果后，整体研究结果无明显变化，而逐一剔除其他研究结果保留奇异的研究结果后，整体研究结果发生质的改变。
本研究由于符合可纳入文献的病例数相对较少，研究设计随机方法不足和盲法可能有丢失，导致纳入的文献质量为中低质量，可能会存在选择性偏倚、实施偏倚；缺乏随访资料，无法体现黄芩汤、黄芩汤加减或黄芩汤、黄芩汤加减联合西药治疗溃疡性结肠炎的远期疗效和安全性；临床症状积分指标的数据报道较少，导致腹痛积分和里急后重积分方面的结果不够稳定可靠。因此，在今后的临床随机对照实验中应当注意更加科学严谨的实验设计，采用随即分配和实施盲法，减少偏倚；尽可能加强随访，提供随访资料；结局指标的报道要更多元化，丰富临床症状积分等指标的相关数据。
5. 结论
综上所述，黄芩汤、黄芩汤加减或黄芩汤、黄芩汤加减联合西药治疗溃疡性结肠炎在总有效率、降低总体临床症状积分、不良反应发生率方面比单用西药的效果更好，腹痛积分和里急后重积分方面的结果不够稳定可靠，有待进一步探讨。希望日后能有更多优化过后的大样本、多中心的相关临床随机对照试验展开，为将来黄芩汤治疗溃疡性结肠炎的临床用药提供更加合理的指导。
基金项目
承德医学院中药药理重点发展学科资助项目(No. [2020]49)，承德医学院科技创新团队资助项目(No. [2020]50)。
NOTES
*通讯作者。