1例川崎病休克综合征的早期识别和治疗

Early Recognition and Treatment of Kawasaki Disease Shock Syndrome in 1 Case

摘要: 目的：探讨川崎病休克综合征(KDSS)的早期识别及治疗。方法：回顾性分析我院1例KDSS患儿的临床表现、治疗过程。结果：患儿，男，5月1天，确诊为KD，病程第6天出现KDSS，给予抗休克、抗炎治疗，病程第13天出现消化道症状，给予补液、调理肠道菌群、保护肠粘膜等治疗后病情好转，医嘱出院。结论：对于KD患儿出现血流动力学不稳定现象，应立即考虑到KDSS，并给予积极治疗，减轻冠脉损害。

Abstract: Objective: To investigate the early recognition and treatment of Kawasaki disease shock syndrome. Method: The clinical manifestations and treatment course of a child with Kawasaki disease shock syndrome were analyzed retrospectively. Result: The patient, male, was diagnosed as Kawasaki disease on five months and one day, and Kawasaki disease shock syndrome appeared on the 6th day of the course of disease. He was given anti-shock and anti-inflammatory treatment. On the 13th day of the course of disease, the child developed digestive tract symptoms, and was treated with fluid rehydration, intestinal flora conditioning, intestinal mucosa protection and other treatments, after which his condition improved. The doctor ordered his to be discharged. Conclusion: Kawasaki disease shock syndrome should be considered immediately and treated actively in children with KD with hemodynamic instability to alleviate coronary artery damage.

1. 引言

川崎病(Kawasaki disease, KD)是一种主要发生在5岁以下儿童的非特异性全身血管炎症性疾病，亚洲发病率最高 [1]。冠状动脉病变为本病的严重并发症，目前认为Z值在2.0~2.5之间属于冠状动脉扩张，≥2.5说明存在动脉瘤 [2]，已成为儿童获得性心脏病的主要原因。1975年Kato等报道了1例6月龄的KD患儿出现休克、心功能衰竭等严重并发症的病例 [3]，此后伴有血流动力学改变的危重症KD病例陆续可见报道 [4]。有研究者提出自从2019年新冠肺炎爆发以来，欧洲儿童发生KD合并血流动力学不稳定的人数更是显著增多 [5]，对于这种出现休克表现的KD被称为是川崎病休克综合征(Kawasaki disease shock syndrome, KDSS)。它是KD的一种严重表现形式，患儿机体炎症反应更加剧烈、更容易出现多脏器功能损害。因其易被漏诊、误诊而延误治疗，遗留严重心脏损害而越来越为医学界，尤其是儿科医生所关注。现回顾分析我院近期收治的1例KDSS患儿的临床资料，为指导临床的早期识别和治疗提供参考。

2. 病历资料

患儿，男，5月1天，以“发热4天，球结膜充血1天”之代诉入院。入院查体：T 39.0℃，P 136次/分，R32次/分，Wt 9 kg。颈部可触及数枚肿大淋巴结，最大约黄豆大小，压痛阳性，活动度可；双侧球结膜充血，无脓性分泌物；口唇潮红、皲裂、出血，咽充血，杨梅舌；肛周皮肤潮红，无脱皮；手掌、足底潮红，无硬性水肿。心肺腹及神经系统未查及异常。患儿临床表现及体征符合KD诊断标准。入院给予营养等对症支持治疗。

病程第5天给予静脉滴注丙种球蛋白(IVIG)。病程第6天患儿出现精神萎靡，全身皮肤粘膜发花，心音低钝，肝肋下2 cm，四肢末梢冰冷，心率190次/分，呼吸30次/分，血氧饱和度77%，血压65/30 mmHg。给予补充血容量、甲泼尼龙抗炎、多巴胺改善循环，并急查血常规、肾功、电解质、心肌酶、B型前脑尿钠肽检测、心肌损伤类检测等，各项化验检查结果的前后变化情况见表1。经积极处理后，患儿一般情况好转。辅助检查示：B型前脑尿钠肽19,989 pg/mL (0~125)，肌酸激酶同工酶0.814 ng/ml (<4.87)，肌红蛋白 < 21 ng/ml (28~72)，超敏肌钙蛋白T 11.46 ng/ml (<14)；颈部淋巴结超声：双侧颈部淋巴结增大(右侧为著)；心脏超声示：静息状态下，左侧冠动脉与主动脉根部比值略增大，余未见异常。病程第13天，患儿出现腹泻，腹部X线示：腹部肠管扩张。予口服复方嗜酸乳杆菌片、蒙脱石散、口服补液盐，调理肠道菌群、保护肠粘膜、纠正电解质紊乱。病程第17天，患儿明显好转，查体：颈部可触及数枚绿豆大小肿大淋巴结；双侧球结膜无充血；口唇红润，咽无充血；腹软，肝脾未触及肿大，肠鸣音正常；肛周无蜕皮；手、足末梢未见膜状蜕皮，无硬肿，予以出院。

Table 1. Changes in test indexes during treatment

表1. 治疗期间检验指标变化情况

3. 讨论

2009年Kanegaye等提出KDSS的诊断标准：KD患儿出现持续性血压下降，收缩压低于相应年龄段正常平均血压值的20%或具有末梢循环灌注障碍的表现。1~12个月的儿童收缩压 < 70 mmHg或1~12岁儿童收缩压 < [70 + 2 × 年龄(年)] mmHg即为低血压 [6]。此外临床上还出现了收缩压正常、舒张压下降的KD表现，薛超超等人认为其介于KD和KDSS之间，为病程的过渡期 [7]。国外文献报道KDSS占KD患儿的1.9%~7% [8]，我国台湾地区KD患儿中约有1.78%~1.90%存在KDSS，且国外统计显示KDSS多见于女性，而国内研究显示男性多见 [9] [10]。误差可能与人种、环境、样本例数、疾病早期表现不典型致临床认识不足而漏诊有关。

KDSS多出现在疾病早期，Chen等研究指出KDSS的休克出现时间为发热后第(3.3 ± 3.3) d [11]，也有报道称为发热后(5.5 ± 2.1) d [12]；李丰等报道KDSS的低血压出现在病程第2~9天 [13]，结合KD诊断指南第6次修订版 [14]，对于症状不典型患儿应先考虑到KD可能(见表2~4)，再进一步明确KDSS的诊断。并注意与脓毒症休克进行鉴别：脓毒症的休克处于疾病的失代偿期，此时多合并多器官功能衰竭，及时给予积极治疗，死亡率仍可高达44% [15]。

Table 2. Main clinical manifestations of Kawasaki disease

表2. KD主要临床表现

Table 3. Definition of complete or incomplete Kawasaki disease

表3. cKD或iKD的定义

注：cKD为完全性KD；iKD为不完全性KD。

Table 4. Other significant clinical features

表4. 其他有意义临床特征

结合部分国内外文献报道，可认为KDSS患儿具有以下特点：① 女性比例高，平均年龄大于普通KD。但我国以男性患儿居多，高发年龄 ≥ 6岁或 ≤ 1岁；② 中性粒细胞比例、CRP、PCT更高；③ 低血小板血症、低血红蛋白血症、低钠血症、低钾血症；④ 心脏收缩功能障碍，冠状动脉扩张；⑤ 丙球无反应发生率高。有报道称大部分KDSS患儿还可出现胃肠道症状，不常见表现有胆囊积水、肠梗阻、无菌性脑膜炎等表现 [16]。本例患儿男，5月1天，辅助检查示：N、CRP、PCT均升高，PLT、Hb、K、Na均有降低，ECG、心、腹B超未见明显异常，病程中还出现休克及腹泻表现，符合KDSS的临床表现。

KDSS的致病机制可能与毛细血管渗漏综合征、心脏收缩功能障碍、超抗原反应有关，它们共同作用导致KDSS的多器官损伤和衰竭 [17]。

1) 毛细血管渗漏综合征：急性期炎症细胞可释放大量细胞因子、炎症介质、肿瘤坏死因子及血管内皮损伤因子，如IL-2可促使血管内皮生长因子高表达，血管通透性增高，血清Alb降低和渗出性水肿，低白蛋白血症造成胶体渗透压降低；同时血管内皮细胞还可促使一氧化氮合酶高表达而引起血管损伤 [18]，导致血管紧张性失调和血管阻力降低；而脱水、抗利尿激素分泌异常、急性肾损伤及饮食欠佳等均可造成血钠降低；这些因素共同导致患儿血压下降，表现为非心源性休克。Natterer和Fang等认为炎症造成的血管通透性增高而导致毛细血管渗漏可能在KDSS的发病机制中起更重要的作用，因为部分KDSS患儿存在水肿，但并无明显心功能异常 [19]。Park等也支持这一观点，他们考虑报道中部分所谓KDSS病例，其实是渗漏综合征患儿 [20]。

2) 心脏收缩功能障碍：血流动力学异常、心肌缺血导致瓣膜、腱锁、乳头肌功能异常，超声心动图出现瓣膜反流、心室扩大等表现，心脏收缩功能障碍导致血压下降。脑钠肽(BNP)、肌钙蛋白(cTn)是目前反映早期心功能不全和心肌损伤的较敏感指标。仇慧仙等人 [21] 的研究发现KDSS患儿存在血清NT-proBNP水平的明显升高，甚至达到普通KD患儿的8倍。经Logistic多因素回归分析可知，NT-proBNP水平明显提升是诱发KDSS的主要危险因素；并且KDSS患儿cTn-I的升高较KD患儿存在统计学意义。Kanegaye等认为KDSS的患儿存在心脏舒张和收缩功能损害 [22]，王伟也支持这一观点，认为由于冠脉综合征或者心脏血管炎而导致心源性休克 [23]。也有报道称KDSS患儿超声心动图没有心脏功能紊乱，不存在肌钙蛋白-I的升高 [24]，说明KDSS患儿血压下降并不完全与心功能异常有关。

3) 感染：Shulman和Rowley报道的大量流行病学资料提示感染是KD发生的主要原因 [25]。新冠病毒流行期间，一项意大利观察性队列研究显示当地KD的发病率较以往同期增加了近30倍，部分KDSS患儿核酸或血清抗体检测呈阳性，提示感染可能诱发KDSS [26]。KDSS和脓毒症休克临床特点和免疫反应极为相似，后者是由细菌感染产生超级抗原介导的多系统障碍，所以有学者猜测细菌超级抗原可能与KDSS的致病机制有关，并认为在超抗原的刺激作用下，有遗传易感性的机体产生免疫紊乱，导致了KD血管炎的的发生 [17]。关于超抗原的相关研究表明 [27]：以T淋巴细胞免疫调节障碍为特征的免疫功能失调在KD的发病中发挥着重要作用。Matsuara和Fukaya报道KD患儿存在变形的T淋巴细胞，动物模型试验已经证明超级抗原反应 [28]。CRP和PCT均是反映细菌感染的敏感指标，有文献报道，CRP升高水平与冠状动脉病变程度呈正相关 [4] [29] [30]，而PCT与KD严重程度、IVIG无反应、冠状动脉损害具有相关性 [31]。结合KDSS患儿可出现临床表现重、对IVIG抵抗发生多、冠脉损害严重等，进一步猜测严重感染是引发KDSS的原因之一。

结合部分国内外文献及上述发病机制考虑KDSS患儿年龄较KD患儿大与较大儿童免疫功能相对完善，引起免疫反应更剧烈有关 [21]。消化道症状可能与血流动力学衰竭导致肠系膜缺血、感染或非感染因素触发免疫介导的胃肠道血管炎、低钾血症等有关 [32]，有研究证明胃肠道中存在产生超抗原的微生物，如产生热休克蛋白的细菌，热休克蛋白可模拟宿主体内的T细胞活化等免疫反应 [18]。此外低钾可导致患儿出现厌食、恶心、呕吐、腹胀和肠蠕动消失等临床表现。胸腔积液和心包积液考虑与血浆蛋白渗漏导致的低白蛋白血症有关。IVIG无反应可能是由于全身免疫炎症反应更加剧烈所致，有研究指出，KD患儿外周血IL-6、IL-10和IFN-1水平升高是IVIG抵抗的标志物 [33]，也有数据显示，CRP显著升高与IVIG抵抗的发生也存在联系 [34]；可能与临床诊断困难、造成早期误诊漏诊，使用相对延后有关；也有可能是KDSS病例数少，纳入标准严格等，使临床诊断的KDSS患儿显示出IVIG抵抗的比例偏高。Kuo等报道KDSS患儿IL-6升高诱导铁调素下调与贫血有关 [35]。本例患儿年龄较小，出现贫血可能与饮食欠佳、抽血化验次数频繁有关。

目前对于KDSS的治疗原则为抗休克、抗炎，即大剂量IVIG冲击的同时早期血管活性物质的应用、积极的液体复苏及小剂量糖皮质激素抗炎等对症治疗。IVIG可以减轻免疫反应的程度，缩短发热时间，从而在KD中发挥治疗作用。若静注人免疫球蛋白治疗后36 h仍发热(体温 > 38℃)或退热后2~3 d再次发热并伴有至少1项KD的主要临床表现，则考虑对人免疫球蛋白无反应 [36]。出现IVIG无反应时二次使用同剂量或半量的丙种球蛋白，部分患儿对二次丙球输注有效，仍无效者需给予激素、生物制剂、免疫抑制剂或血浆置换等治疗。糖皮质激素有稳定溶酶体膜、加强心肌收缩力、维持微循环血流动力学的稳定的作用 [37]，有研究证明大剂量IVIG联合糖皮质激素治疗严重的KD患儿可降低冠状动脉病变(CAL)的发生率，2017年美国心脏协会提出对于部分IVIG耐药的重症KD患儿可以在初始治疗时联合应用小剂量激素，以降低CAL发生率 [1]。而IVIG联合阿司匹林治疗对心里收缩力的恢复也有促进作用 [38]。血管活性药物应用后仍不能改善循环、考虑存在血容量不足的情况下，可给予液体复苏。大量晶体液会降低血浆胶体渗透压，导致组织水肿加重而不作为首选。应在抗炎的基础上给予血浆白蛋白等胶体液，避免因毛细血管渗漏而加重组织水肿 [31]。国外对于KD冠状动脉病变的治疗还包括波立维、华法林、低分子肝素、儿童冠状动脉旁路移植手术等 [39]。

虽有小样本的观察资料随访结果提示KDSS预后良好，患儿患病后4~48个月内未发现有各脏器损伤的后遗症 [40] [41]，且急性期出现的瓣膜反流常能在早期恢复，但仍然存在远期心血管并发症风险，需对患儿进行长期随访。