1. 引言
弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤最常见的一种，具有高度异质性和侵袭性 [1] [2] [3]。随着R-CHOP方案的应用，大约60%~70%的DLBCL患者可以被治愈，但仍有一部分患者的治疗效果较差，可见不同的DLCBCL分型对疾病的预后存在显著差异 [3]。根据年龄、Ann Arbor临床分期、结外侵犯、体能状态(PS)和血清乳酸脱氢酶(LDH) 5个因素判定的国际预后指数(IPI)已被广泛用作预测患者生存的预后因素 [3] [4] [5]。而临床实际工作中常会发现相同IPI评分的患者，治疗效果及预后也存在较大差异，因此有必要寻找出更多的生物学标志物作为IPI的补充。目前有不少预测预后基因和免疫组织化学标记已经被发现，并用于临床，但目前相对高昂的费用限制其临床的广泛使用。故还应选择一些简便易得、较为可靠的指标用于预测DLBCL的预后。有研究表明血脂指标与多种肿瘤的发生和预后密切相关 [6] [7]，当体内脂质代谢紊乱有可能导致如心血管疾病、神经系统疾病的发生及发展，同时也与肿瘤发生和发展等多个过程密切相关 [8]。临床上，我们通过检测如下指标：总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDLC)、低密度脂蛋白(LDLC)、载脂蛋白A (ApoA)、载脂蛋白B (ApoB)等来评价血脂水平。故本研究回顾性分析了我院67例DLBCL患者，探讨血脂水平与DLBCL的相关性。
2. 研究对象与方法
2.1. 研究对象
本研究采用回顾性研究方法，收集2016年1月至2020年12月在我院诊断为DLBCL患者67例(DLBCL)，其中男性35例，女性32例，中位年龄为55 (24.5)岁。所有患者均符合WHO关于DLBCL的诊断标准，全部经病例组织学检查与免疫组化辅助诊断。并排除：1) 合并其他系统恶性肿瘤；2) 合并严重心脑血管疾病；3) 伴有高脂血症并长期口服降血脂药物；4) 严重肝肾功能不全；5) 随访资料不全等。同时在本院体检中心随机抽取同时期选取正常者60例(NOR)，年龄、性别均与DLBCL组相匹配。
2.2. 疗效评价
所纳入的67例患者中，均接受R-CHOP方案至少6个疗程。临床资料随访调查1年，其中疗效评价由2名血液科主治以上医师同时进行，如有异议的情况下由第3名医师进行评估。按2014年Lugano会议修订标准 [11] 评价疗效，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。随访资料截止时间是2020年12月31日。
2.3. 检测指标
如前所述，脂蛋白指标与肿瘤预后存在相关，本研究所纳入的血脂水平指标均来源于本院检验科，主要选取总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDLC)、低密度脂蛋白(LDLC)、载脂蛋白A (ApoA)、载脂蛋白B (ApoB)等指标进行分析。
2.4. 统计学分析
使用Excel记录实验数据，应用R语言(4.0)进行数据分析。对于符合正态分布，方差齐计量资料描述为均数(mean) ± 标准误(SE)，差异性分析采用独立样本t检验与单因素方差分析，两两比较使用Tukey检验；对于不符合正态分布或方差不齐的计量资料描述为中位数(四分位距)，差异性分析采用Mann Whitney U检验与Kruskal-Wallis检验，两两比较使用Nemenyi检验。计数资料采用Person X2检验和Fisher确切概率法检验，相关性分析采用Sperman秩相关性分析，回归分析则采用单因素Cox回归分析和单因素Logistic回归分析，P < 0.05认为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 一般情况比较
比较DLBCL患者治疗前血脂水平指标，与正常对照组血脂水平相比较。2组间的年龄、性别、体重等基本临床特征差异无统计学意义(P > 0.05)，其中DLBCL与NOR的TG、TC、LDLC等比较，差异无统计学意义(P > 0.05)；而HDLC、ApoA、ApoB、LDH比较，差异存在统计学差异(P < 0.05)，见表1。
Table 1. Comparison of main clinical data between DLBCL and NOR
表1. DLBCL与NOR的主要临床资料比较
注：a. Mann Whitney U检验；b. Person X2检验；其余为t检验，P < 0.05认为差异有统计学意义。
3.2. 疗效分析
所纳入研究中的67例DLBCL患者中，其中CR 24例，PR 14例，SD 19例和PD 10例，对上述有差异的生化指标HDLC、ApoA、ApoB、LDH按疗效分级进行比较，经单因素方差分析可见，4组间ApoA比较，差异具有统计学意义(F = 9.984, P < 0.05)，Tukey检验示，CR与PR、SD、PD之间的差异具有统计学意义(P < 0.05)，而PR、SD、PD之间两两比较差异无统计学意义(P > 0.05)，见表2。然后，我们分析了ApoA值与DLBCL疗效分级的相关性，Spearman秩相关性分析示：ApoA与DLBCL疗效分级成负相关，R = 0.61，P < 0.05。以上提示ApoA值与DLBCL疗效分级有关，疗效越好，ApoA数值越高，相关性分析显示ApoA与DLBCL疗效成正相关。
Table 2. Comparison of related indicators in DLBCL curative effect groups
表2. DLBCL疗效分组中相关指标比较
注：a. Kruskal-Wallis检验，其余使用单因素方差分析，P < 0.05认为差异有统计学意义。
3.3. 单因素回归分析
单因素方差分析显示ApoA与DLBCL的疗效关系较大，为进一步分析ApoA是否是评价DLBCL疗效的辅助指标，我们对ApoA与DLBCL的疗效进行单因素Cox回归分析，结果示ApoA水平与DLBCL疗效密切相关(P < 0.05)。进一步，将CR + PR定义为治疗有效，SD+PD定义为治疗无效；以ApoA值1 g/L为界，分为高ApoA组(> 1 g/L)和低ApoA组(≤ 1 g/L)，t检验结果示ApoA在治疗有效与治疗无效中差异具有统计学意义(治疗有效vs.治疗无效：0.82 ± 0.23 vs. 1.05 ± 0.22, t = −4.17, P < 0.05)，随后进行单因素Logistic回归分析，结果表明ApoA水平可以预测DLBCL疗效(P < 0.05)，见表3。以上证据提示ApoA具有预测DLBCL疗效的重要价值。
Table 3. Regression analysis of ApoA on the prognosis of DLBCL
表3. ApoA对DLBCL预后的回归分析
4. 讨论
血脂水平与肿瘤的发生和发展相关 [8]。有研究表明不同肿瘤类型，血脂水平以及血脂代谢中的不同指标都对肿瘤的发生发展、预后及疗效均有不同的临床价值。ApoA是HDLC的主要载脂蛋白，主要在肝脏和小肠合成。参与胆固醇逆向运输及炎症和免疫应答调节，并具有抗氧化和抗炎作用。现有研究表明：除了抗动脉粥样硬化作用等心脏保护功能以外 [12] [13]，ApoA与肿瘤发生发展存在一定关系，如卵巢癌、膀胱癌及结肠癌中均出现表达异常 [6] [13] [14] [15]，ApoA还广泛参与了多种肿瘤的调节 [14]。在血液系统肿瘤中，ApoA也发挥重要的作用。沈静等学者 [16] 发现低浓度的ApoA是多发性骨髓瘤的独立危险因素。在儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中，发现ApoA水平明显降低，在ALL治疗缓解的患者中，ApoA水平升高 [17]。但目前ApoA在恶性淋巴瘤中的水平尚未见报道。
在DLBCL的预后与疗效评价研究上，随着分子病理和基因靶点的研究进展 [4]，IPI也逐渐发展出了年龄调整的IPI、改良的IPI等，这无疑是对DLBCL预后评价做了极大的补充。ApoA是临床生化全套常用脂蛋白指标，已经被证明在多种肿瘤中水平下降 [6] [15] [16] [17]，未发现ApoA在DLBCL的表达水平，本研究首先比较了正常人群与DLBCL患者的ApoA等脂蛋白指标，发现相对于正常人群，DLBCL的ApoA明显降低(P < 0.05)。进一步以疗效对DLBCL进行分型，发现在治疗无效中ApoA的水平更低(P < 0.05)，继而，进行单因素Cox回归分析和单因素Logistic回归分析，可见ApoA可以用于评价DLBCL疗效。
ApoA用于DLBCL疗效的评价研究，这在国内外尚属首次。有研究 [12] [14] 证明了ApoA可以发挥抑制肿瘤细胞的作用。可能的作用机制与ApoA抗氧化、免疫调节、促进脂代谢、抑制新生血管等有关，其中更为关键的作用机制尚未完全阐明。宏观层面上，通过单因素Cox回归分析，我们可以发现ApoA的水平与DLBCL的治疗效果正相关，提示ApoA的低水平与DLBCL的PR、PD、SD有关，进一步提示ApoA与肿瘤负荷有关 [16]。同时因ApoA检测便捷，检测样本不受饮食及其他因素影响，可以作为评价DLBCL疗效的辅助指标。
由于研究条件有限，我们纳入研究的患者数量略少，不同患者间的差异也较大，为进一步明确ApoA在DLBCL疗效评价中的价值，有待于进一步开展多中心、大样本研究证明。
基金项目
福建省卫生计生青年科研课题(2017-2-79)；福建省教育厅中青年教师教育科研立项(JAT190562)；莆田市科技计划项目(2018S3F006，2019S3F002)；莆田学院校级教育教学改革研究立项项目的通知(JG202048)。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。