药物资讯  >> Vol. 10 No. 3 (May 2021)

PD-1抑制剂联用的研究进展
Research Progress of PD-1 Inhibitor Combination

DOI: 10.12677/PI.2021.103015, PDF, HTML, XML, 下载: 39  浏览: 99 

作者: 陈 岳, 刘 煜*:中国药科大学生命科学与技术学院,江苏 南京

关键词: PD-1抑制剂联用肿瘤微环境免疫抑制细胞PD-1 Inhibitor Combination Tumor Microenvironment Immunosuppressive Cells

摘要: PD-1抑制剂在癌症治疗领域已获得了巨大的成功,但仍存在很多不足。PD-抑制剂与其他疗法联用是目前临床治疗的发展方向。本文从肿瘤表型分类的角度出发,系统性总结了PD-1抑制剂联用的分类,并介绍了对应的经典疗法。
Abstract: PD-1 inhibitors have achieved great success in the field of cancer treatment, but there are still many shortcomings. Combination of PD-inhibitors with other therapies is the current development direction of clinical treatment. In this paper, we systematically summarize the classification of PD-1 inhibitor combination from the perspective of tumor phenotype classification and introduce the corresponding classical therapies.

文章引用: 陈岳, 刘煜. PD-1抑制剂联用的研究进展[J]. 药物资讯, 2021, 10(3): 112-120. https://doi.org/10.12677/PI.2021.103015

1. 引言

2018年,诺贝尔生理学与医学奖被授予给Allison和Honjo,以表彰他们发现了PD-1和CTLA-4这两个免疫检查点。他们研究的证明:免疫系统中存在着一些“刹车”蛋白,作为负性的免疫调节受体,维持机体自身免疫耐受。肿瘤利用这种机制,使得肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)中的免疫细胞处于被抑制状态,从而逃脱免疫系统的监视 [1]。

PD-1/PD-L1信号通路可以抑制T细胞的激活、增殖,诱导效应T细胞的凋亡 [2] 从而避免T细胞杀伤肿瘤。同时PD-1/PD-L1信号通路可以抑制调节性T细胞的凋亡维持肿瘤内部免疫抑制的微环境 [3]。

PD-1抑制剂可以恢复T细胞的功能,激活自身免疫系统杀伤肿瘤,所以在不同类型的肿瘤中都有治疗潜力。2020年,帕博利珠单抗获批治疗MSI/MSR (微卫星不稳定性/错配修复)缺陷的癌症,这是首个基于生物标志物分型而非癌症分型的治疗方案。此外,激活后的免疫系统会产生记忆性T细胞,在体内发挥长效的抗肿瘤效果。因此,PD-1抑制剂是一种广谱、长效的抗肿瘤药物。

但PD-1抑制剂也存在很多临床不足:患者对其整体响应率不高(25%左右) [4]、肿瘤容易耐药 [5]、药物的存在副作用 [6] 及肿瘤可能发生超进展(hyperprogressive disease, HPD) [7]。

除了药物疗效问题外,PD-1抑制剂还存在激烈的商业竞争。以帕博利珠单抗为例,最初进入中国时,其年治疗费用超过30万元(包含赠药)。但受国产药降价影响,其两年治疗花费目前已降至14万元(包含赠药)。目前全球已有6款PD-1抑制剂上市。预计2~3年内,全球将会有超过20款PD-1抗体上市,而在研项目超百个。

为提高抗PD-1单抗的疗效、规避激烈的商业竞争,临床开发的方向已从单药治疗转向联合治疗:早在2019年,PD-1/PD-L1联合治疗的临床试验数量已经超过单药治疗的3倍多。本文将系统性介绍抗PD-1单抗联用方案及其机制。

2. 肿瘤的表型及PD-1抑制剂联用的分类

临床上,根据肿瘤中T细胞的浸润和免疫状态不同,我们将肿瘤分为三种表型,分别是:免疫沙漠型(immune deserts)、免疫排斥型(immune-excluded tumors)、炎性肿瘤(inflamed tumors):

1. 免疫沙漠型肿瘤,其内外都没有T细胞,对PD-1抑制剂几乎无响应。肿瘤通过抑制抗原的释放和呈递,使得T细胞无法被招募。

2. 免疫排斥型肿瘤,其外部存在大量T细胞,但内部很少。肿瘤通过抑制T细胞的浸润,使得被招募的T细胞无法进入肿瘤。

3. 炎性肿瘤,其内部有大量T细胞浸润,对PD-1抑制剂的潜在响应效果最好。但肿瘤可以通过肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)中其他途径抑制T细胞的活化、增殖,使T细胞无法杀伤肿瘤;另外当T细胞处于持续的抗原刺激或者长期暴露于慢性炎症环境中时,会发生耗竭现象。此时,T细胞失去正常的免疫应答功能,导致了肿瘤的免疫逃逸。

因此PD-1抑制剂的联用大致可以分为四类:增强肿瘤抗原的释放和呈递、增强T细胞的肿瘤浸润、逆转肿瘤微环境的免疫抑制、增强T细胞的免疫应答。

3. 增强肿瘤抗原的释放和呈递

对于免疫沙漠型肿瘤,联合疗法可以增强肿瘤抗原释放和呈递,提高PD-1抑制剂的响应率。

3.1. 与放化疗联用

放化疗是过去十年与PD-1抑制剂联用中占比最多的类型。局部的放化疗导致肿瘤的免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death, ICD),同时释放大量的肿瘤抗原。抗原的释放使得肿瘤被免疫系统识别,从而促进T细胞向肿瘤部位迁移和浸润。

此外,放化疗清除了肿瘤中的调节性T细胞(regulatory T cells, Treg)和骨髓来源的抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs),逆转了肿瘤的免疫抑制,帮助浸润的T细胞杀伤肿瘤。

除放化疗外,一些新技术也可以增强肿瘤抗原的释放与呈递:如肿瘤新抗原疫苗或者溶瘤病毒等。

3.2. 与新技术联用

肿瘤新抗原是肿瘤组织内特异性地表达的抗原,所以具有很好的安全性 [8]。一项使用DC作为疫苗形式的临床试验(NCT00683670)表明,其能有效地招募并激活CD8+ T细胞,同时诱导TCR扩增 [9]。

溶瘤病毒可以特异性地在肿瘤细胞中复制,能够造成肿瘤细胞的ICD,激活机体的获得性免疫系统;同时溶瘤病毒能够引发损伤相关的分子模式(damage-associated molecular pattern, DAMPs)和病原相关的分子模式(Pathogen-associated molecular patterns, PAMPs),激活机体的固有免疫。OncoMyx公司的一款基于兔痘病毒的溶瘤病毒与PD-1抑制剂联用具有很好的效果 [10]。

3.3. 利用肿瘤自身的呈递机制

肿瘤会通过多种途径下调自身抗原表达,降低自身免疫原性。所以除了使用外源性的放化疗或者疫苗等手段外,我们还可以增强肿瘤自身的抗原呈递机制。ERAP1全称是内质网氨肽酶1。在呈递过程中,胞内抗原首先会被ERAP1分解为小片段,再结合MHC分子。肿瘤会过表达ERAP1,使其自身抗原被过度“修剪”,降低抗原的免疫原性。动物模型结果表明,ERAP1抑制剂与PD-1抑制剂联用优于单药,具有很好的协同效果 [11]。

除了“修剪”抗原,肿瘤也会下调表面MHC分子的表达,帮助自身免疫逃逸。PCSK9是调控血液胆固醇代谢的关键蛋白。但研究人员发现,PCSK9也能直接结合MHC I类分子,介导其在溶酶体中的降解,从而下调肿瘤表面MHC分子的表达。敲除PCSK9的小鼠,肿瘤生长明显减缓;而使用PCSK9抑制剂能上调肿瘤MHC I类分子表达量,从而增强PD-1抑制剂抗肿瘤效果 [12]。

4. 增强T细胞肿瘤浸润

对于免疫排斥型肿瘤来说,PD-1抑制剂疗效不理想主要的原因是T细胞浸润不足。抗原呈递细胞将T细胞从淋巴结募集到肿瘤部位后,肿瘤会限制T细胞的浸润 [13],主要通过如下三种方法:

首先,肿瘤会下调某些关键趋化因子,从而影响T细胞向肿瘤内部的迁移;

其次,肿瘤会依靠成纤维细胞或者基质细胞形成质密的物理屏障来阻碍T细胞的浸润,这往往伴随着TGF-β的高表达;

最后,异常增生的肿瘤内部血管也会导致高渗、低氧、高间质压的TME的形成,使得T细胞浸润变得困难。

联用疗法也主要从这三个途径增强PD-1抑制剂在免疫排斥型肿瘤中的效果。

4.1. 肿瘤趋化因子

趋化因子可以促进淋巴细胞向特定部位运动,在肿瘤发生和发展过程中具有重要作用。其中,CXCL9、CXCL10和CCL5这三种趋化因子已被证实可以促进T细胞向肿瘤浸润。因而肿瘤会下调这三种趋化因子,避免被T细胞杀伤。使用表观遗传学药物可以增强它们的表达 [14] [15] [16]。将其联用后,具有改善现有PD-1抑制剂效果的潜力。

而CXCL12是T细胞浸润的抑制性的趋化因子。其由成纤维细胞分泌,能将T细胞诱导迁移至肿瘤外。对CXCL12进行抑制可以增强T细胞的浸润状态 [17],也是一个潜在的靶点。

4.2. 肿瘤的“物理屏障”

免疫排斥型肿瘤往往会形成“坚固”的物理屏障,这同时伴随着转化生因子-β (Transforming growth factor beta, TGF-β)的高表达 [18]。TGF-β对物理屏障的形成至关重要。其会促进成纤维细胞和基质细胞的增殖,帮助肿瘤形成质密的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的形成,同时维持肿瘤的高间质压力。研究证明,TGF-β抑制剂可以破坏肿瘤的物理屏障,帮助T细胞浸润 [19]。临床上,TGF-β抑制剂与PD-1抑制剂联用能使肿瘤应答率显著提升 [20]:在一项针对非错配修复的结肠癌中,联用组取得了33.3%的响应率,而单药几乎无响应(P < 0.05)。

4.3. 肿瘤血管正常化

在VEGF等因子驱动下,肿瘤的血管往往异常增生:形态上曲折膨胀、分布不均;功能上易渗漏,高组织间隙压,同时伴随着局部灌注不足、缺氧等问题。这阻碍了药物的递送和免疫细胞的浸润。Rakesh Jain等提出“血管正常化”(vascular normalization)理论 [21],即通过低剂量的抗血管生成药物,使肿瘤血管功能和形态上的正常化,改善药物的递送及细胞的浸润。

目前VEGF是与PD-1抑制剂联用最热门的靶点。临床上,Genentech将阿替利珠单抗和贝伐单抗联用,在晚期肝细胞癌治疗中取得良好的协同效果,是肝细胞癌治疗领域的重大突破 [22]。在总体生存期及无进展生存期两项指标上,联用方案均显著优于索拉非尼,同时患者死亡风险降低了42% [22]。在这之前,晚期肝细胞癌的一线治疗药物仅有索拉非尼和仑伐替尼两种。而前者盘踞一线疗法位置已经长达13年。

5. 逆转TME的免疫抑制

肿瘤与其所处的环境构成了一个完整的功能实体。TME是一个由免疫和炎症细胞,肿瘤相关的基质细胞,肿瘤周围的间质、血管、各种代谢产物和因子组成的复杂系统,在在肿瘤的发生、发展、转移过程中发挥了不可替代的作用。TME会通过多种途径抑制浸润的T细胞的功能,帮助肿瘤实现免疫逃逸,促进肿瘤的恶性发展。这里主要介绍TME中的肿瘤代谢产物及免疫抑制细胞两类。

5.1. 肿瘤代谢产物

与正常细胞不同,肿瘤细胞会发生能量代谢的重编程。这不仅可以促进肿瘤的快速生长,还可以竞争性耗竭营养物质从而抑制免疫细胞的生长,帮助肿瘤发生免疫逃逸。

腺苷是TME中一个关键的免疫调节分子:可以抑制正常免疫细胞的分化成熟,发挥免疫抑制作用 [23]。同时腺苷还可以作用于内皮细胞,促进肿瘤血管形成,帮助肿瘤转移。CD39、CD73作为磷酸水解酶先后参与腺苷的产生。将抗CD73抗体与抗PD-1抗体联用,可以降低TME中腺苷浓度,逆转免疫抑制 [24]。腺苷在免疫细胞上的信号受体A2aR和A2bR同样是热门的联用靶点。有研究发现IL-7可以阻断A2aR的信号通路,保护CD8+ T细胞 [25],同时解除Treg细胞的抑制作用 [26]。

5.2. 抑制性免疫细胞

肿瘤TME中存在大量的免疫抑制细胞,其中比较重要的是肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages, TAM)和调节性T细胞(regulatory T cells, Treg)两种。

TAM分为M1、M2两类。M2型TAM具有广泛的促肿瘤作用:其高表达PD-L1并分泌免疫抑制性细胞因子;同时M2型TAM还可以促进其他免疫抑制细胞如Treg细胞的增殖、抑制DC的成熟。针对TAM的主要联用思路是通过重编程,将TAM的M2表型逆转为M1表型,例如:靶向CSF-1R靶点可以下调M2相关基因,增强M1表达 [27];有研究人员发现二甲双胍可以通过AMPK-NF-κB信号通路逆转M2为M1型巨噬细胞,增强PD-1抑制剂效果 [28]。

Treg是目前关注度最高的免疫抑制细胞,可以直接调控T细胞的功能:首先,Treg会耗竭TME中IL-2 (IL-2是T细胞生长因子),抑制T细胞的活化与增殖;其次Treg高表达CTLA-4,同时会分泌抑制性细胞因子(TGF-β,IL-10和IL-35),以帮助建立免疫抑制微环境 [29]。最后,Treg细胞可以分泌穿孔素和颗粒酶,直接杀伤APC或者效应T细胞 [30]。

此外Treg也表达PD-1,所以PD-1抑制剂也会解除Treg的受抑制状态 [31],使其发挥免疫抑制作用。因此当TME中Treg细胞比例过高时,使用PD-1抑制剂并不能激活T细胞。因此特异性清除TME中的Treg细胞,对提高PD-1抑制剂疗效具有重大意义。

上文提到,Treg会竞争性耗竭TME中的IL-2,是因为其高表达CD25。CD25是IL-2受体α亚基。它的存在使得Treg细胞对IL-2的亲和力相较于正常T细胞提高了100倍。罗氏早期研发中心开发出一款CD25非阻断性的抗体,可以结合并通过ADCC效应裂解Treg细胞。同时由于该抗体并不阻断CD25结合IL-2,所以不会对少量表达CD25的正常T细胞产生影响 [32],可以特异性清除TME中的Treg。

除了CD25,TME中大量存在的乳酸也是特异性清除Treg的一个重要靶点。Treg细胞为了适应肿瘤微环境,会提高对乳酸的代谢 [33]。MCT1是Treg细胞表面的乳酸转运蛋白。Treg细胞通过MCT1蛋白摄入乳酸,获取能量。动物模型中,将MCT1抑制剂与PD-1抑制剂联用后,小鼠肿瘤显著消退,响应率也有提升 [34]。另外研究人员发现CD36可以通过PPAR-β途径调整线粒体,使其适应TME中高浓度的乳酸环境。动物模型中,敲除CD36不会影响动物健康,同时能增强PD-1抑制剂效果 [35]。

6. 增强T细胞的免疫应答

在长期抗原暴露或者炎性反应后,T细胞往往会耗竭或者失能。此时仅仅逆转TME中的免疫抑制已不足以恢复T细胞功能。耗竭性T细胞的特点是表面抑制性受体高表达。通过协同阻断其他抑制性受体、激活共刺激受体或者联用具有免疫调节功能的细胞因子都增强T细胞功能。

6.1. 与免疫检查点抑制剂联用

免疫检查点抑制剂靶点包括:CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT等。

CTLA-4是最常见的免疫检查点联用靶点。虽然CTLA-4也是免疫检查点,但临床上发现抗CTLA-4抗体最主要作用机制是通过结合TME中的Treg细胞并通过Fc介导其清除 [36],因而可以逆转Treg对T细胞的免疫抑制作用,提高PD-1抑制剂的响应率。目前该联用方案已经获批治疗黑色素瘤、肾细胞癌和结直肠癌 [37]。

LAG-3在TME中多数淋巴细胞上表达,也具有与PD-1联用的潜力,并且可能成为PD-1和CTLA-4后获批上市的第三个免疫检查点。LAG-3可促进Treg分化增殖,并抑制NKT、DC、CD4+ T细胞等的功能。T细胞上的LAG-3与PD-1协同抑制TCR信号 [38]。目前,BMS已经披露了Nivolumab (抗PD-1单抗)和Relatlimab (抗LAG-3单抗)联用的三期临床数据(NCT03704077):黑色素瘤患者无进展生存期得到明显改善。

TIM-3在PD-1耐药患者肿瘤中高表达。其与PD-1抑制剂联用可以更好促进肿瘤消退 [39]。但TIM-3存在多个配体,因而TIM-3抑制剂的开发难度较大 [40]。

TIGIT可以抑制肿瘤抗原的释放和呈递 [41]。TIGIT与PD-1抑制剂联用后可显著延长小鼠的生存期 [42]。目前,罗氏的替瑞利尤单抗(抗TIGIT抗体)和阿特珠单抗(抗PD-L1抗体) 联用方案已经被FDA授予突破性疗法,用于治疗一线转移性非小细胞肺癌。一项三期临床也处于开展中(NCT04294810)。

6.2. 与免疫检查点激动剂联用

大量临床前研究表明,免疫检查点激动剂(4-1BB, OX40, ICOS, CD27, GITR)可以促进T细胞激活、增殖。但其单用的临床效果不佳:往往具有很强的毒性,同时响应率较低 [43],目前尚未有免疫检查点激动剂获批上市。所以将免疫检查点激动剂与PD-1抑制剂联用是热门的临床推进方向。其中比较重要的联用靶点是4-1BB与OX40。

4-1BB (CD137)是TNF受体超家族的成员。T细胞激活后,4-1BB上调表达,并通过NF-κB和MAPK通路,延长T细胞的存活。但4-1BB激动剂单独给药效果并不佳,同时具有较大的毒性 [44]。而与PD-1抑制剂的联用则显示出很好的协同作用:可以逆转CD8+ T耗竭,增强自体的肿瘤免疫 [45]。

OX40是T细胞的共刺激因子,作用与4-1BB类似。此外OX40的共刺激可以抑制Treg的FOXP3基因,抑制Treg细胞的分化。动物模型中,OX40激动剂与抗PD-1抗体联用取得了很好的联用收益,可以逆转T细胞的耗竭 [46]。

6.3. 与细胞因子联用

除了免疫检查点外,TME中的细胞因子也是一种很重要的免疫调节靶点。白介素(IL-2、15、21)、生长因子(GM-CSF)、干扰素(IFN-α)和肿瘤坏死因子(TNF-α)都具有与PD-1抑制剂联用的潜力 [47]。此外,中和一些免疫抑制因子(IL-6、IL-10)也能增强PD-1抑制剂的临床疗效。

IL-2是首个被用于临床治疗的肿瘤免疫药物,对T细胞的发育和扩增具有重要作用。但其治疗窗口窄、半衰期短。同时IL-2对Treg细胞有更高的亲和力,所以低剂量时会优先激活Treg,导致免疫抑制。而高剂量又具有很高的毒性,会引发致命性的血管渗漏 [48]。有研究表明,IL-2与PD-1抑制剂联用使得小鼠肿瘤完全消退。临床研究也表明,IL-2和PD-1抑制剂联用可以提高响应率 [49]。

IL-15和IL-21都具有与IL-2类似的效果。其中IL-15与PD-1抑制剂联用后患者生存率上升 [50]。IL-21在动物模型中具有更好的抗肿瘤效果,但缺少临床数据支撑 [51]。

7. PD-1抑制剂的展望

除肿瘤治疗外,PD-1抑制剂也被应用于其他疾病的治疗,如HIV和阿尔兹海默症:HIV病毒会上调T细胞表面的PD-1,导致其耗竭。将PD-1抑制剂和TIGIT抑制剂联用,可以逆转这种耗竭,增强免疫反应,促进HIV的清除 [52]。在针对阿尔兹海默症的研究中,研究人员发现PD-1抑制剂可以募集巨噬细胞进入大脑,清除组织中的淀粉样β斑块,改善小鼠的认知反应 [53]。这提示我们,PD-1靶点在肿瘤治疗之外,仍然具有巨大的应用潜力。

同时,随着临床治疗和研究的深入,我们对于PD-1的机制取得了更深入的认识。有研究表明,当肿瘤抗原的释放和呈递不足时,PD-1抑制剂的使用不但不能激活杀伤性T细胞,反而使其功能紊乱,杀死T细胞 [54];还有学者发现PD-1在肿瘤细胞上也广泛表达,且可以通过AKT和ERK1/2等信号通路抑制肿瘤生长。使用PD-1抑制剂后,解除了PD-1对肿瘤的抑制。若此时T细胞募集和活化水平较低,PD-1抑制剂反而可能导致肿瘤的超进展 [55]。这提示我们PD-1抑制剂具有两重性。

联用疗法可以解决PD-1抑制剂在临床上遇到的很多不足,但往往也会增强毒副作用 [56]。PD-1与CTLA-4的抑制剂联用后,患者的副作用发生率明显上升 [57];PD-1抑制剂与EGFR或者ALK抑制剂联用不仅效果不理想 [58],还可能出现严重副作用,导致患者死亡 [59]。所以如何降低联用疗法的副作用,是目前研究的一个重点。有研究就是在PD-1、CTLA-4联用基础上,对TNF-α进行阻断,发现可以改善动物模型中炎症副作用,同时增强抗肿瘤效果 [60]。

8. 结语

PD-1抑制剂是肿瘤治疗领域的重大突破,已经获得了巨大的临床收益和商业成功,但也面临着商业竞争加剧及临床疗效不足两方面问题。这驱使着工业界和学术界通过联合疗法寻求突破。本文从肿瘤的不同表型出发,总结出PD-1联用的四种机制,并介绍了具有代表性的联用疗法。我们相信随着研究的深入,PD-1抑制剂会为更多的肿瘤患者带来帮助。

NOTES

*通讯作者。

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