摘要: 卡尼综合征(Carney Complex, CNC)是一种常染色体显性遗传疾病，其临床表现多样化，涉及多个组织和器官，在临床中易被漏诊或误诊。现报道1例有关CNC的罕见病例，该患者于2013~2020年在我院收住治疗，以PRKAR1A基因突变、反复发生心脏粘液瘤为特点，并伴有高血压、糖尿病、皮肤黏液瘤等多种并发症。其双胞胎哥哥，因“CNC心脏粘液瘤”术后并发症去世。
Abstract:
Carney syndrome (Carney Complex, CNC) is an autosomal dominant genetic disease with diversified clinical manifestations, involving multiple tissues and organs, and it is easy to be missed or misdiagnosed in clinical practice. A rare case of CNC is reported. The patient was admitted to our hospital for treatment from 2013 to 2020, and was characterized by PRKAR1A gene mutations, and recurrent cardiac myxoma, accompanied by hypertension, diabetes, skin myxoma and other complications. His twin brother died of postoperative complications from “CNC heart myxoma”.
1. 引言
CNC是一种罕见的内分泌疾病，是库欣综合征(Cushing Syndrome, CS)的一种表现类型，临床以原发性色素性结节性肾上腺皮质病(PPNAD)、多发性肿瘤综合征和皮肤病变等为特征 [1]。CNC可发生于任何年龄阶段，以30~50岁的成年人居多，而且女性发病率明显高于男性 [2]。现报告1例罕见的CNC病例，以期提高临床工作者对CNC的认识，减少漏诊或误诊。
2. 病例资料
患者，男，因“全身乏力”于1985年(约5岁)首次入院，发现心脏黏液瘤(具体房室不详)，随后在全身麻醉下进行“心脏占位切除术”，术后症状缓解。2002年，患者在术后随访中再次发现心脏粘液瘤(具体房室不详)，同年患者在全身麻醉下第2次行“心脏占位切除术”。2008年，患者开始CS症状，表现为向心性肥胖、满月脸、水牛背、腹部宽阔火焰状紫色皮肤，后续确诊“继发性糖尿病、高血压病”。2012年患者出现双下肢皮肤大面积糜烂，可见红色基底面；同年检查发现脑梗死灶；随访复查时发现右心室粘液瘤，未予切除。2013年，发现左心房粘液瘤，未予切除。2014年出现脑栓塞，此次病后，遗留轻微口齿不清和右腿功能障碍。2015年，患者在全身麻醉下接受第3次手术治疗，为“左心房和右心室心脏占位切除术”，术后病理结果为左心房粘液瘤和右心室粘液瘤(图1)。2018年复查时又发现患者右心室粘液瘤，此次因患者身体状况不满足手术要求，未给予第4次手术治疗。
Figure 1. Cardiac myxoma tissue in 2015
图1. 2015年心脏粘液瘤病理组织
家族史中，其父母已故，生前均未有心脏粘液瘤相关病史记录。其双胞胎哥哥，生前诊断为“CNC心脏粘液瘤”，2016年行“心脏占位切除术”，因术后低氧血症、肾功能不全、感染性休克等并发症去世。
体格检查：BP 168/95 mmHg，向心性肥胖，多血质面容，满月脸，水牛背，唇部斑点状色素沉着(图2(A))，胸部正中可见约20 cm长的陈旧性手术疤痕，胸背部皮肤散布红豆大小的粘液瘤。腹部宽阔的火焰状紫色条纹(图2(B))，双下肢有黑色素沉着(图2(C))。右手尺侧弯曲(图2(D))。
Figure 2. Patient appearances. (A) Spotty pigmentation on his lips; (B) Broad flame-like purple stripes on his abdomen; (C) Melanin pigmentation on lower limbs; (D) Right hand was bent to the ulnar side
图2. 患者外观。(A) 唇部色斑；(B) 腹部火焰状紫色条纹；(C) 下肢黑色素沉着；(D) 右手尺侧弯曲
入院后给予小剂量地塞米松抑制试验和大剂量地塞米松抑制试验，结果均未被抑制。甲状腺超声显示甲状腺结节(图3(A))，心脏超声显示右心室粘液瘤(图3(B))，肾上腺动态CT增强扫描显示腺体多发结节(图3(C)和图3(D))。其它检验、检查见表1。
Figure 3. Inspection result. (A) Thyroid ultrasound showed thyroid nodules; (B) Echocardiography showed a right ventricular myxoma; (C) and (D) Adrenal CT showed bilateral adrenal nodules
图3. 检查结果。(A) 甲状腺超声：甲状腺结节；(B) 超声心动图：右心室粘液瘤；(C)、(D) 肾上腺CT：双侧肾上腺结节
我们初步诊断该患者为CNC、PPNAD、继发性糖尿病、继发性高血压、右心室粘液瘤，肺栓塞和主动脉夹层。在治疗方面，我们为患者提供充分的疾病评估、生命体征监测、生活护理、对症处理等。在与患者及家属充分沟通并征得其同意后，于2020年我们对该患者进行了基因检测，结果显示PRKAR1A基因发生突变(表2)。遗憾的是，由于其身体状况不满足手术条件，本次入院未行手术治疗，缺乏其肾上腺结节的病理结果。该患者出院后于我院密切随访。
3. 讨论
3.1. 流行病学
CNC于1985年首次报道，约50%的患者有家族聚集倾向；然而，由于基因突变，大约30%的患者可能是散发的 [3] [4]。CNC在临床上较为少见，本病的发病率目前尚不清楚 [1] [5]。
3.2. 发病机制
关于CNC的发病机制，可能与位于17q22-24的蛋白激酶A (PKA)的调节亚基1α (PRKAR1A基因–抑癌基因)的致病突变有关 [6] [7]。目前已知的PRKAR1A致病基因突变类型包括单碱基替换、小片段缺失/插入、基因重组等，且大部分基因突变类型互不相同。据报道，在G蛋白偶联受体介导的信号转导通路中，PRKAR1A基因的表达产物对PKA的活性具有抑制调节作用。当它发生突变时，环磷酸腺苷(cAMP)-PKA信号通路被过度激活，引起一系列级联反应。最终结果是诱导相应组织细胞增殖和肿瘤形成，导致CNC的发生。但近年来研究也发现CNC的发生与PRKACA和PRKACB基因有关，但具体机制有待进一步分类。
在对该患者的基因分析发现其PRKAR1A基因存在致病性变异，由于某些特殊原因，无法在患者家系中进行基因筛查，以确定该基因在其家系的表达情况。该患者基因分析结果显示，在患者的17q24.2位置上PRKAR1A基因发生杂合致病性变异，考虑为移码突变，预计导致所编码蛋白质从第186个氨基酸缬氨酸开始移码，使翻译提前终止，导致PRKAR1A基因所编码的蛋白质发生截短而丧失正常功能，从而发生CNC。
3.3. 临床诊断标准
CNC个体间表现不同，根据CNC患者的症状、体征和家族病史，专家提出了CNC的一级和二级临床诊断标准(表3)。如果患者表现出至少两种主要表现，或仅一种主要表现加阳性家族史或基因变异，则可确诊CNC [8]。显然，该患者显然符合CNC的诊断标准。
Table 3. CNC diagnostic standardsa
表3. CNC诊断标准a
注：GH：生长激素；LCCSCT：大细胞钙化支持细胞肿瘤；PPNAD：原发性色素性结节性肾上腺皮质病。a如果：① 符合两个主要标准，或② 符合一项补充标准和一项主要标准，则可以诊断Carney复合体。b经组织学证实。
3.4. 临床表现
PPNAD是CNC患者最常见的内分泌表现，它可以在大约25%~60%的患者中检测到，少数出现在CNC的前2~3年，大多数出现在生命的第2或第3个十年 [4]。诊断为PPNAD的患者通常会出现非ACTH依赖的库欣综合征表现，具体为血液中ACTH水平显着降低，但皮质醇水平升高。CNC患者肾上腺体积可正常或略增大，内含许多结节；肾上腺成像检查(计算机断层扫描或磁共振成像)对PPNAD的诊断价值有限。因此对于肾上腺无明显变化的非ACTH依赖的CS患者，应警惕PPNAD的可能性。对于明确诊断为PPNAD的患者，由于双侧肾上腺通常都会受到影响，首选双侧肾上腺切除。单侧肾上腺切除虽然可以暂时缓解症状，但很难恢复血液中的皮质醇节律，因此仍有可能再次复发 [9]。因此，术前若明确诊断为PPNAD，应尽可能行双侧全肾上腺切除术，术后长期应用类固醇激素替代治疗，避免发生Nelson综合征 [10]。
此外，心脏粘液瘤是CNC最可怕的表现，大约20%-40%的患者会发生心脏粘液瘤。它最早可出现在婴儿期，死亡率超过50% [11] [12]。心脏粘液瘤可影响心脏的各个腔室，无性别偏爱，在手术后容易复发；与散发病例相比，CNC患者心脏粘液瘤的复发率可高达20% [7]。CNC患者可因心脏粘液瘤脱落出现梗阻症状、栓塞事件或躯体症状，临床表现包括呼吸困难、晕厥、心悸、乏力等 [13] [14] [15]。CNC患者的主要死亡原因是心脏粘液瘤，CNC患者应定期筛查超声心动图。心脏粘液瘤的治疗方法是手术切除，以预防心律失常、栓塞或猝死等并发症，并在术后定期随访。
约77%的CNC患者有皮肤异常 [16]。CNC患者可因血液皮质醇升高，出现紫红色条纹等CS的表现。除CS的皮肤表现外，CNC患者还可能出现斑点状皮肤色素沉着，其颜色可以是棕色、深棕色或黑色，常见于嘴唇、结膜和内外眦、阴道和阴茎粘膜等部位。皮肤粘液瘤是一种良性肿瘤，可见于30%~55%的CNC患者，它通常出现在眼睑、外耳道、乳头和生殖器中。其治疗方法是手术切除，但非必须切除。
4. 结论
目前关于CNC的系统性报道较少，临床中多因罕见表现而进行病例报导。对于表现不典型的患者，要详细询问病史，CT、超声心动图等重要辅助检查必不可少，必要时可行基因检测进一步明确。对于确诊为CNC的患者，对症处理是目前主要的治疗方法，并且需要长期规律随访，以改善生存预后。
伦理批准
该病例报道获已得患者的知情同意，得到青岛大学附属医院伦理委员会批准(伦理号：QYFYWZLL26240)。
NOTES
*通讯作者。