植物多糖抗炎作用及机理研究进展

Progress on Anti-Inflammatory Effects and Mechanisms of Plant Polysaccharides

摘要: 植物多糖作为一种同时具备多种生物活性的天然产物，因其多靶点、低毒等特点已经成为了抗炎药物治疗领域的研究重点。本文对近年来植物多糖抗炎作用的研究加以综述，从植物多糖对炎症相关细胞因子、iNOS和COX-2、NF-κB相关信号通路等方面的影响阐述其抗炎机理，并讨论植物多糖结构与抗炎药理活性的关系，对植物多糖未来研究的发展趋势做出展望，以期为抗炎药物的研发提供理论基础。

Abstract: As a natural product with multiple biological activities, plant polysaccharides have become the focus of research in the field of anti-inflammatory drug therapy because of their high efficiency and low toxicity. This paper summarizes the study of anti-inflammatory effect of plant polysaccharides in recent years, and lays high emphasis on the effect of polysaccharide to inflammatory cytokines, iNOS and COX-2, the NF-κB pathway and so on, which could be the possible anti-inflammatory mechanisms, and discuss the relationship between the polysaccharide structure and anti-inflammatory pharmacological activities. In addition, it prospects about the development trend of future research of plant polysaccharide, in order to provide a theoretical basis for the re-search and development of anti-inflammatory drugs.

1. 引言

炎症是一种具有血管系统的活体组织对致炎因子的刺激所发生的一种以防御为主的生理反应，具有两面性 [1]。研究表明，许多临床常见疾病如动脉粥样硬化、坏死性小肠结肠炎、类风湿性关节炎等发病机制均与炎症相关。目前，炎症的治疗主要集中在类固醇和非甾体类抗炎药上 [2]。然而，由于前者的副作用如高血压、骨质疏松症、免疫抑制、库欣综合征 [3] [4] [5] 和后者的出血性胃炎、上消化道溃疡、肝毒性、过敏等 [6]，限制了其在抗炎方面的应用。

植物多糖，又称为植物多聚糖，由糖醛基和糖酮基通过糖苷键相互连接形成，是存在于生物体内四大基本物质之一，具有人体免疫调控、抗肿瘤、抵御病毒、降血糖、防治炎症等作用 [7] [8]。而多糖因具有高效低毒、良好的生物相容性且抗炎作用效果好等优势 [9]，已经逐渐成为近年抗炎药物科学的一个研究热点。因此，本文针对近年来关于植物多糖抗炎药理作用的研究加以总结，系统的阐述植物多糖抗炎的作用及机理，以期为植物多糖开发为抗炎药物或辅助治疗药物提供理论基础。

2. 具有抗炎作用的植物多糖

植物多糖于植物细胞中普遍存在，能够有效维持和帮助生物体正常生命和细胞活动的正常进行和平衡运转，它们通常是保护植物细胞壁的重要组成部分。其中，植物多糖如淀粉、纤维素、多聚糖、果胶等，早已逐步成为人们各种日常生活中的重要组成部分 [10]。随着研究的不断深入，越来越多具有抗炎作用的植物多糖被逐步挖掘，并在体外和动物模型中经植物多糖处理后，可显著改善其发红、发热、肿胀等机体反应。近几年来发现具有抗炎作用的植物多糖及其抗炎机理见表1。

Table 1. Plant polysaccharides with anti-inflammatory effects in recent years

表1. 近年来具有抗炎作用的植物多糖及其抗炎机理

3. 植物多糖抗炎机理

为使植物多糖更好的应用于临床抗炎药物的开发，首先需要明确其具体抗炎机理。目前研究表明，植物多糖可通过影响炎症相关因子、iNOS和COX-2的分泌，抑制炎症信号通路NF-κB的激活及其他途径等发挥抗炎效果。

3.1. 抑制炎症相关细胞因子

植物多糖的抗炎作用与细胞因子的分泌量有关。当机体接触到外界刺激后，能够通过一系列的信号通路诱导人体细胞产生许多促炎或抗炎细胞因子。促炎细胞因子诸如肿瘤坏死因子(TNF-α)和白细胞介素类IL-1β、IL-6、IL-8等，能够激活中性粒细胞和淋巴细胞，使人体血管内皮细胞通透性明显增加，调节其他人体组织代谢活性及促炎细胞因子的合成与释放 [21]。抗炎细胞因子如IL-4、IL-5、IL-10等，可通过刺激淋巴细胞增殖及相关抗体合成，阻断巨噬细胞的代谢等方式来起到抗炎的效果 [22]。

植物多糖可通过抑制促炎细胞因子的释放与促进抗炎细胞因子的合成减轻炎症反应。甘草多糖通过作用于IEC-6增强IL-7细胞因子的分泌，促进T淋巴细胞增殖 [23]。薛丹 [24] 根据炎症的不同时期表现，采用不同动物模型探讨皱皮木瓜多糖的抗炎活性及其机制；通过体外脂多糖(LPS)诱导巨噬细胞NR8383建立体外炎症模型，皱皮木瓜多糖能显著降低细胞上清促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和COX-2及细胞内NO含量水平(P < 0.05)，且呈剂量依赖性。唐开锋等 [25] 通过建立小鼠急性胰腺炎(AP)模型发现，经枸杞多糖处理后的实验组胰腺系数降低，其机制血清中IL-6、IL-β、TNF-α含量降低，其机制可能与抑制炎性因子、氧化应激分子和NF-κB信号通路的激活有关。当归多糖能显著抑制促炎细胞因子的表达，对大鼠佐剂性关节炎有治疗作用 [26]；巴西姬松茸多糖通过调节Toll样受体TLR4和TLR2以及增加TNF-α和IL-1β的产生来增加人类单核细胞的活性 [27]。

3.2. 抑制iNOS和COX-2的表达

一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase, NOS)是催化一氧化氮(NO)合成的关键酶，其包括nNOS、eNOS和iNOS三种亚型。其中，iNOS能在炎症状态下被迅速诱导并产生NO，通过刺激NO的合成而加速细胞死亡，因此抑制iNOS表达水平能够明显抑制炎症反应和氧化应激 [28]。植物多糖能通过下调iNOS的表达水平从而抑制NO的产生，起到抗炎的作用。赵晴晴等人 [29] 用LPS诱导小胶质细胞，给予不同浓度的竹节参多糖，结果显示，与LPS模型组相比，3.125、6.25、12.5、25、50 μg/mL竹节参多糖均能不同程度抑制NO释放量，浓度越高，对NO释放的抑制程度越强，且能减少IL-1β、TNF-α、iNOS的表达。

环氧化酶(Cyclooxygenase, COX)家族包括COX-1和COX-2两种亚型。COX-2可介导血管内皮的炎症反应，产生活性氧导致内皮细胞功能紊乱和血管收缩 [30]。当组织受到IL-1，TNF，TGF-α等多种炎症及细胞因子、氧化应激、内毒素或致癌物等多种致病因素刺激时，COX-2的表达迅速上调 [31]。银杏叶多糖能不同程度抑制COX-2、iNOS的分泌与表达，从而起到抗炎作用 [32]。

环氧合酶-2 (COX-2)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)可作为参与人体组织缺血后炎症反应的重要组成分子，在炎症反应过程中两者之间紧密关联。Romana-Souza等 [33] 在压疮创面愈合实验中发现COX-2蛋白表达的减少可能与iNOS和PGE2蛋白表达的减少有关。

3.3. 调控NF-κB相关信号通路

植物多糖可通过阻断NF-κB通路或抑制NF-κB的激活达到抗炎的目的。NF-κB是一种大量存在于真核细胞中、对细胞的生长、分化、凋亡及炎症反应等过程中具有重要的可调节作用的蛋白质分子 [34]。在未受到外界刺激时，细胞内的NF-κB以无活性的形式留存于胞浆中。但当细胞外信号因子和受体相互结合时，蛋白激酶IKK被激活，激活后可分别使IkB-α和IkB-β的特异性位点丝氨酸磷酸化，触发IkB的泛素化和降解，随即NF-κB被激活。NF-κB被激活后能促进促炎因子TNF-α、IL-1、IL-6等释放，这些因子的释放会又会进一步加强NF-κB的活化，二者相互影响，加速炎症反应的发生 [35]。因此可通过抑制其磷酸化、阻断其核定位及与DNA的结合、抑制靶基因表达等活性表达方式阻断NF-κB信号通路的方式减轻炎症的发生。

Yajuan Bai等人 [36] 研究发现龙眼果肉多糖能抑制NF-κB活性。Qiu Li等人 [37] 研究发现紫锥菊酸性多糖可以抑制TNF-α和IL-6水平的增加，抑制NF-κB活性。Yan Meng等人 [38] 研究发现，党参多糖可以显著降低IL-6、TLR4、TNF-α和NF-κB在炎症细胞中的表达，抗炎活性较佳，其机制可能与抑制TLR4/NF-κB途径的活化有关 [39]。

4. 植物多糖结构与抗炎药理活性的关系

植物多糖的化学结构是其发挥生物活性的重要物质基础，多糖的化学结构不同，其抗炎效果也不同。多糖分子的一级结构、侧链结构、所带电荷、空间构象以及组成单糖上的取代基和取代位置乃至分子量大小、溶解性能都可以影响其生物活性 [40]。

鼠尾藻均一多糖STP-I和STP-III的相对分子质量分别是29 kDa和350 kDa，通过透射电子显微镜可以观察到STP-I是网格状结构，而STP-III是线状且螺旋缠绕结构。活性试验表明，线状缠绕的鼠尾藻多糖STP-III较网格状的STP-I能更好地抑制相关炎症相关因子的表达 [41]。王昭晶等 [42] 从金耳、银耳、脑耳和血耳的水提粗提物中分离纯化得到主要多糖TABW-Ⅱ、TFBW-Ⅱ、TEPW-Ⅱ和TSPW-Ⅰ。TSPW-Ⅰ对脂多糖诱导小鼠巨噬细胞RAW264.7产生炎症因子肿瘤坏死因子TNF-α、白细胞介素IL-6和环氧化酶COX-2的抑制作用最强且形成更加伸展的链缠绕结构。研究表明相对分子质量大和更加伸展的线状缠绕链结构具有更好的抗炎作用。

多糖的主链、支链或者高级结构的变化都会影响其生物活性，因此人们可以通过结构修饰来改变其生物学活性 [43]。结构修饰是指通过物理、化学或者生物学的方法改变多糖的空间结构、单糖组成、分子量大小、取代基种类和糖链的链接方式等，从而获得不同活性衍生物的方法，研究较多的是化学修饰，包括硫酸化、磷酸化、羧甲基化、乙酰化、烷基化、硒化修饰等 [44]。王筱霏 [45] 采用体外检测和体内验证相结合的方法，发现氯磺酸吡啶法比硫酸化法修饰黄芪多糖体外抗炎活性好。雷袁等 [46] 从血满草叶片中分离纯化出了一种均一性酸性双重血满草酸性多糖SPS-1并制备其硫酸化衍生物SSPS-1，SPS-1与SSPS-1均具有抗炎活性且SSPS-1在同浓度下抗炎效果更好。

5. 展望

如今，越来越多的人倾向于选择天然药物进行疾病预防和医疗应用 [47]。传统的抗炎药选择性较差，副作用明显，临床应用受到较大限制，寻找新的抗炎药物势在必行。而植物多糖作为自然资源的重要组成部分，具备生物相容性、可化学修饰、毒副作用小的特点，因此，探究植物多糖抗炎药理活性及其机理能为新型抗炎药物的研发提供方向。此外，由于我国地域辽阔，植物种类繁多，仅高等植物就有三万多种，为利用、筛选具有抗炎效果的植物多糖提供了丰富的资源基础；并且，人们已掌握多种有关植物多糖的结构分析的技术和研究方法。虽然近年来人们对于植物多糖的研究开发取得了一定进展，但也存在许多问题：植物多糖工业化生产的提取利用率较低；关于植物多糖抗炎的研究主要停留在简单的抗炎活性筛选上，未深入作用机制；不明确的组成及构效关系严重阻碍了糖类药物的研究与在临床的进一步开发 [48]；大多数报道都是在体外或动物身上进行，缺乏临床研究 [49]。上述存在的缺陷都为此后植物多糖抗炎研究工作的开展指明了方向。我们应将研究扩展到更多植物中去，为新药物的研发提供理论及物质基础。

NOTES

^*通讯作者。