摘要: 目的：观察COVID-19合并高血压患者应用ACEI或ARB类药物的临床疗效。方法：回顾性调查于2020-02-10日至2020-02-29日收治在武汉同济医院光谷院区重症病房的200例患者的病历资料，分析统计其病例的临床资料、辅助检查及治疗方案。根据是否应用ACEI/ARB类药物进行分组，分为两组：ACEI/ARB类药物组和非ACEI/ARB类药物组(应用其他降压药物，如CCB、β受体阻滞剂、利尿剂等)。观察两组实验室检查结果(CRP、IL-6、白细胞计数、淋巴细胞计数、乳酸脱氢酶、肿瘤坏死因子-α、IgM)、核酸转阴时间、出现症状–入院时间、发病–出院时间。结果：① 性别、年龄及高血压分级ACEI/ARB组与及非ACEI/ARB组无明显差异。② 12例非ACEI/ARB组患者(48%)属于严重亚组，5例死亡。相反，在ACEI/ARB组中，5例(31.25%)属于严重亚组，5死亡。严重病例在非ACEI/ARB组的百分比高于ACEI/ARB组，但这一差异并不明显，可能是由于临床病例较少。③ ACEI/ARB组患者TNF-α及乳酸脱氢酶下降明显。其他实验室检查结果，如淋巴细胞计数、高敏C反应蛋白、IL-6、淋巴细胞比例、肌酸激酶，在两组之间无显著差异。④ 两组药物对高血压COVID-19患者疗效来看，ACEI或ARB用药影响系数为0.0989011，非ACEI或ARB用药影响系数为0.2142857，标准差分别为0.1975986和0.1423602，P值分别为0.619和0.139，说明两组药物都有助于高血压新冠肺炎患者病情好转，但临床表现需要一定时间，同时ACEI或ARB用药效果略微高于非ACEI或ARB用药，但差异不是很大。结论：研究结果支持高血压COVID-19患者服用RAAS系统抑制剂。ACEI/ARB类药物改善临床转归的机制还需进一步研究。
Abstract:
Objective: To observe the clinical efficacy of ACEI or ARB drugs in patients with COVID-19 and hypertension. Methods: Retrospectively investigate the medical records of 200 patients who were admitted to the intensive care unit of the Optics Valley Hospital of Wuhan Tongji Hospital from 2020-02-10 to 2020-02-29, and analyze and count the clinical data, auxiliary examinations and treatment plans of their cases. According to whether ACEI/ARB drugs are used or not, they are divided into two groups: ACEI/ARB drug group and non-ACEI/ARB drug group (application of other antihypertensive drugs, such as CCB, beta blockers, diuretic Agent, etc.). Observe the results of two groups of laboratory tests (CRP, IL-6, white blood cell count, lymphocyte count, lactate dehydrogenase, tumor necrosis factor-α, IgM), time of nucleic acid conversion, symptoms-admission time, onset-discharge time. Results: ① There was no significant difference between the ACEI/ARB group and the non-ACEI/ARB group in gender, age and hypertension classification. ② 12 patients (48%) in the non-ACEI/ARB group belonged to the severe subgroup, and 5 died. In contrast, in the ACEI/ARB group, 5 patients (31.25%) belonged to the severe subgroup and 5 died. The percentage of severe cases in the non-ACEI/ARB group is higher than that in the ACEI/ARB group, but this difference is not significant, which may be due to fewer clinical cases. ③ The TNF-α and lactate dehydrogenase decreased significantly in the ACEI/ARB group. Other laboratory test results, such as lymphocyte count, high sensitivity C-reactive protein, IL-6, lymphocyte ratio, and creatine kinase, were not significantly different between the two groups. ④ In terms of the efficacy of the two groups of drugs on patients with hypertension and COVID-19, the coefficient of influence of ACEI or ARB medication is 0.0989011, and the coefficient of influence of non-ACEI or ARB medication is 0.2142857, with standard deviations of 0.1975986 and 0.1423602, and P values of 0.619 and 0.139, it shows that the two groups of drugs can help patients with hypertension and new coronary pneumonia to improve, but the clinical manifestations take a certain time. At the same time, the effect of ACEI or ARB medication is slightly higher than that of non-ACEI or ARB medication, but the difference is not very large. Conclusion: The research results support the use of RAAS system inhibitors for patients with hypertension and COVID-19. The mechanism of ACEI/ARB drugs to improve clinical outcome needs further study.
1. 引言
新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19，简称新冠肺炎)是由2019年底出现的新型冠状病毒(SARS-CoV-2，曾临时称为2019-nCoV，简称新冠病毒)侵入人体呼吸道引起的肺炎 [1]。SARS-CoV-2通过病毒表面的棘突蛋白(Spike蛋白，S蛋白)与呼吸道上皮细胞表面的受体血管紧张素转换酶2 (ACE2)相互结合，随后病毒包膜蛋白与细胞膜融合，病毒将遗传物质释放入细胞内，进而复制倍增，引起一系列病理改变 [2]。
COVID-19患者的临床特点分析表明，高血压患者占所有患者的20%~30%，肾素–血管紧张素系统(RAAS)在高血压的发生和发展中起着重要作用，其调控主要通过两种途径，包括ACE/AngII/AT1R通路和ACE2/Ang(1-7)/Mas受体通路两种途径，ACE/AngII/AT1R通路主要作用是收缩血管、升高血压、致使肺损伤；ACE2/Ang(1-7)/Mas受体通路的主要作用是舒张血管、降低血压、抗炎、抗凝、抗纤维化。正常情况下，这两种途径处于动态平衡，共同维持血压和电解质水平的稳定。当SARS-CoV-2与ACE2结合时，使得ACE/AngII/AT1R通路和ACE2/Ang(1-7)/Mas受体通路失衡，而ACE抑制剂(ACEIs)和血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)作为主要的抗高血压药物，既可以抑制ACE/AngII/AT1R通路也可以调节ACE2/Ang(1-7)/Mas受体通路，使两条通路处于平衡状态，维持血压的稳定 [3] [4]。但研究表明ACEI/ARB可以上调ACE2的表达 [5]，而ACE2是COVID-19感染的潜在靶点，COVID-19感染阶段容易引起病毒的入侵，而ACE2的升高又可抑制急性肺损伤的炎症反应，故COVID-19感染合并高血压是否可应用ACEI/ARB类药物缺少临床证据，此研究旨在验证COVID-19合并高血压患者应用ACEI或ARB类药物的临床效果，为进一步的诊治提供临床证据。
2. 资料与方法
2.1. 病例选择
2.1.1. 诊断标准
纳入标准：1、确诊为COVID-19的病人(新冠肺炎的诊断参考《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》中的有关标准。疑似病例只要具备以下病原学证据之一即可确诊纳入：① 呼吸道标本或血液标本实时光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性；② 呼吸道标本或血液标本病毒基因测序，与已知的新型冠状病毒高度同源) [6]；2、确诊为原发性高血压患者(平静状态下真实收缩压 ≥ 140 mmHg和(或)舒张压 ≥ 90 mmHg)；3、患者年龄 > 18周岁；4、实验室数据完整，可用于比对分析。
2.1.2. 排除标准
1、排除其他疾病导致的疑似患者，例如感染呼吸道嗜肺军团菌、肺炎支原体、Q热立克次体、肺炎衣原体、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒和副流感病毒等。2、年龄 < 18周岁；3、严重恶性肿瘤患者；4、依从性差；5、数据不完整。
2.2. 观察项目和方法
回顾性调查于2020-02-10日至2020-02-29日收治在武汉同济医院光谷院区重症病房的200例患者的病历资料，分析统计其病例的临床资料、辅助检查及治疗方案。根据是否应用ACEI/ARB类药物进行分组，分为三组：分为ACEI/ARB类药物组和非ACEI/ARB类药物组(应用其他降压药物，如CCB、β受体阻滞剂、利尿剂等)。观察2组实验室检查结果(CRP、IL-6、白细胞计数、淋巴细胞计数、乳酸脱氢酶、肿瘤坏死因子-α、IgM)、核酸转阴时间、出现症状–入院时间、发病–出院时间。如果记录中缺少数据或需要澄清，则通过与主治医生和病案室医疗服务人员直接沟通获取数据。
2.3. 统计学方法
本次实验数据使用SPSS23.0进行数据分析。对数据进行正态检验；对于服从正态或近似服从正态分布的定量资料，使用均数、标准差的形式进行描述，使用独立样本t检验；对于不服从正态分布的资料，使用中位数(上四分位数，下四分位数)进行描述，使用非参数检验进行差异性分析；使用卡方分析法(包括连续性校正法)对计数资料进行分析；使用分组回归分析，本研究认为P < 0.05为具有统计学意义，本次研究均为双侧检验。
3. 结果
截至2020年2月29日，共有200名COVID-19患者被华中科技大学附属同济医院光谷院区收治。在这些患者中，46例(23%)患有高血压。5例高血压患者在住院期间没有服用任何降压药物，并被排除在随后的分析之外。其他41例患者(89.13%)接受降压治疗在进一步的研究中。41例分析患者根据降压疗法分为两组：ACEI/ARB组(16例)包括使用ACEI或ARB药物治疗的患者，非ACEI/ARB组(25例)包括使用其他降压药物治疗的患者，包括钙通道阻滞剂(CCB)、β阻滞剂和利尿剂。非ACEI/ARB组13例(52%)、ACEI/ARB组10例(62.5%)有其他共患病，如2型糖尿病(T2D)和冠心病(CHD)及脑血管疾病。患者血压住院期间控制良好。
分析对象的中位年龄为68.73岁，其中51.22%为男性。ACEI/ARB组高血压分级与及非ACEI/ARB组无明显差异。两组均表现出相似的体征和症状。非ACEI/ARB组从症状发作到入院的中位天数为10.44，ACEI/ARB组为9.875。同时，非ACEI/ARB组从症状发作到出院的中位天数为30.64天，ACEI/ARB组为28.625天。非ACEI/ARB组核酸检测第一次转阴时间中位数15.14天，ACEI/ARB组为15.56天，具体内容见表1。
Table 1. Comparison of the basic situation of the two groups
表1. 两组基本情况的比较
住院期间，12例非ACEI/ARB组患者(48%)属于严重亚组，5例死亡。相反，在ACEI/ARB组中，5例(31.25%)属于严重亚组，5死亡，具体内容见表2。严重病例在非ACEI/ARB组的百分比高于ACEI/ARB组，但这一差异并不明显，可能是由于临床病例较少。接下来，我们研究了服用ACEI或ARB药物对COVID-19高血压患者实验室检查结果的影响。
ACEI/ARB组患者有较高的TNF-α及乳酸脱氢酶下降水平。其他实验室检查结果，如淋巴细胞计数、高敏C反应蛋白、IL-6、淋巴细胞比例、肌酸激酶，在两组之间无显著差异，具体内容见表1，表3。我们对高血压COVID-19患者进行ACEI或ARB用药和非ACEI或ARB用药效果差异分析，从两组药物对高血压COVID-19患者疗效来看，非ACEI或ARB用药影响系数为0.0989011，ACEI或ARB用药影响系数为0.2142857，标准差分别为0.1975986和0.1423602，P值分别为0.619和0.139，具体内容见表4。说明两组药物都有助于高血压新冠肺炎患者病情好转，但临床表现需要一定时间，同时ACEI或ARB用药效果略微高于非ACEI或ARB用药，但差异不是很大。为了进一步研究所得结果的稳健性，本文加入性别和年龄做分组回归分析，估计结果与表4估计结果基本一致，从而证明之前所得结论是稳健的。
Table 2. Clinical outcome of non-ACEI/ARB medication group and ACEI/ARB medication group
表2. 非ACEI/ARB用药组与ACEI/ARB用药组的临床转归
Table 3. Comparison of laboratory test results of the two drug groups
表3. 两药物组各实验室检查结果的比较
Table 4. Estimation results of the efficacy of the two groups of drugs
表4. 两组药物疗效估计结果
4. 讨论
最近的证据表明，高血压COVID-19患者易发生严重病例 [7]，因此，确定RAAS抑制剂对COVID-19高血压患者的影响是很重要的。RAAS抑制剂在正常人体内维持ACE/AngII/AT1R通路和ACE2/Ang(1-7)/Mas受体通路的平衡，但在COVID-19患者中使得ACE/AngII/AT1R通路和ACE2/Ang(1-7)/Mas受体通路失衡，可诱发炎症反应，造成肺损伤。但是目前已知RAS抑制剂对ACE2的影响主要是由于ACE2在心脏，肾脏和血浆中的表达，目前尚不完全清楚RAS抑制剂是否能影响气道上皮细胞ACE2的表达。此外，ACE2在高血压患者中的表达可能低于血压正常的人。到目前为止，没有证据表明使用RASS抑制剂会使患者更容易感染病毒。
研究表明，与健康的人相比，COVID-19患者增加了血管紧张素II [8]。血管紧张素II的异常增加与高血压和肺衰竭有关。此外，RAS抑制剂已被证明与降低脓毒症患者的死亡率有关 [9]。血管紧张素II通过激活AT1R积极调节炎性细胞因子的表达 [10]。过高水平的炎性细胞因子对COVID-19患者的预后有害。因此，建议COVID-19患者使用ACEI/ARB抑制RAS是有益的。通过本实验数据可以看到，两组药物都有助于高血压COVID-19患者病情好转，但临床表现需要一定时间，同时ACEI/ARB用药效果略微高于非ACEI/ARB用药，但差异不是很大。同时在应用ACEI/ARB类药物的高血压COVID-19患者中，TNF-α及乳酸脱氢酶下降水平明显，我们发现ACEI/ARB治疗可减轻炎症反应，这与ACEI和ARB治疗减轻LPS所致肺炎损伤 [11] 的结果一致。其他研究表明，在COVID-19住院的高血压患者中，随着ACEI/ARB治疗的持续使用，以及RAS激活在COVID-19高血压患者严重程度及发病机制中的作用，观察到了潜在的有益作用。与ACEI/ARB非使用者相比，ACEI/ARB住院治疗与全因死亡风险较低相关 [12]。本研究结果表明，严重病例在非ACEI/ARB组的百分比高于ACEI/ARB组，但这一差异并不明显，可能是由于临床病例较少。
5. 结论
综上所述，此临床证据表明RAS抑制剂改善了COVID-19高血压患者的临床结果，表明这些患者可以受益于持续或优先使用ACEI/ARB进行降压治疗。因此，研究结果支持高血压COVID-19患者服用RAAS系统抑制剂。ACEI/ARB类药物改善临床转归的机制还需进一步研究。
NOTES
*通讯作者。