甲状腺癌伴肺转移患者总体生存率和癌症特异性生存率的Nomogram模型建立及验证

A Nomogram for Distinction and Potential Prediction of Lung Metastasis in Thyroid Cancer Patients

摘要: 目的：本研究的目的是开发一种有效的Nomogram来识别和预测甲状腺癌伴肺转移(thyroid cancer lung metastasis)患者，预测TCLM患者的总生存期(overall survival)和癌症特异性生存期(cancer specific survival)，从而协助临床诊断和治疗。方法：本研究从SEER数据库共纳入544名已知甲状腺癌伴肺部转移的患者，并随机分配到训练组和验证组。采用Logistic回归筛选变量，并建立Nomogram模型。经过统计学分析我们发现年龄、组织学类型、肿瘤等级、肿瘤大小、肝转移、放疗、手术是构建Nomogram的重要变量。结果：用于识别和预测TCLM患者OS和CSS的Nomogram模型在校准曲线和受试者工作特征曲线(ROC)上得到了很好的检验。结论：本研究首先建立并验证TCLM患者预后相关的Nomogram模型，其中诊断年龄、组织学类型、肿瘤等级、肿瘤大小、肝转移、放疗、手术是影响该病预后的独立危险因素，帮助TCLM患者临床治疗及治疗后随访提供科学依据。

Abstract: Objective: The prognosis of thyroid cancer with lung metastasis is poor. Our aim is to develop a reliable tool to identify and predict lung metastasis (LM) in patients with thyroid cancer (TC), thereby assisting in clinical diagnosis and treatment. The aim of this study was to establish an effective Nomogram method for predicting overall survival (OS) and cancer specific survival (CSS) in TC patients with LM. Methods: A total of 544 patients with known distant metastatic status and epidemiological variables from the SEER database were enrolled and assigned randomly to training and validating groups in this study. Logistic regression was used to screen variables and a Nomogram was established. After multivariate logistic regression, age, histologic type, grade, tumor size, liver metastasis, radiotherapy and surgery were the important variables to construct the Nomogram. Results: The Nomogram used to identify and predict the OS and CSS in TCLM patients passed the calibration and validation steps. The calibration curve and receiver operating characteristic curves (ROC) indicated the good performance of the Nomogram. Conclusions: Our Nomogram is a reliable and robust tool for the identification and prediction of LM in TC patients, thus helping to better select medical examinations and optimize treatment in collaboration with medical oncologists and surgeons.

1. 引言

根据2019年癌症统计报告显示，甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤 [1]。90%的甲状腺恶性肿瘤是乳头状、滤泡状或髓质状等分化良好的形式，其良好的预后归功于及时治疗和肿瘤的生物学特性 [2]。然而，肺部是最常见的远处转移部位，大约50%的此类转移患者存活时间不超过10年 [3]。2012年，Huang I.C.等人报道好分化甲状腺癌远处转移患者10年生存率为70.6%，15年生存率为64.9% [4]。一般认为，大多数恶性肿瘤发生远处转移是生存率低的主要因素之一。因此，建立TCLM患者的生存预后模型很有必要。

Nomogram可以在肿瘤学中构建疾病预后可视化模型 [5]。TCBM的预后与组织学类型、血清甲状腺球蛋白(Tg)、手术切除和放疗有关 [6]。但是目前TCLMOS和癌症特异性生存率(CSS)还没有预测模型。因此，本研究基于SEER数据库中的TCLM患者的总生存率，对患者进行研究，旨在构建和验证一个Nomogram模型来分别预测TCLM患者3年和5年的OS和CSS，帮助TCLM患者临床治疗及治疗后随访提供科学依据。

2. 临床资料

研究对象选择

使用2020年4月发布的SEER数据，该数据覆盖了约34.6%的美国人口，包括18个基于人口登记(1975~2017)的病例。SEER登记处收集了患者人口统计学资料、原发肿瘤的部位、肿瘤形态、诊断时的阶段和第一疗程的数据，并对患者的生命状态进行随访 [7]。对SEER数据库中的数据进行分析不需要医学伦理审查和知情同意。2010年以后才有特定部位转移的信息，因此将分析范围限定在2010年至2017年之间。共发现544例符合研究条件的患者，并建立了Nomogram模型。患者被随机分为训练组(70%)和验证组(30%)。在本研究中，训练组患者用于制定Nomogram模型，验证组患者用于验证模型。

数据收集

本研究采用15个变量来确定TCLM患者的预后因素，包括年龄、性别、种族、等级、组织学类型、对一侧的偏重、肿瘤大小、T期、N期、手术、化疗、放疗、肝转移、骨转移和脑转移。CSS是指从诊断之日到因癌症死亡之日的时间间隔。组织学亚型分为四类，IDO~O~3编码如下：甲状腺乳头状癌(PTC)：8340.8341.8342.8344.8260；甲状腺滤泡状癌(FTC)：8330.8331.8335；甲状腺瘤(ATC)：8020.8021.8030.8032；甲状腺髓样癌(MTC)：8510。

统计分析

在总共544例符合条件的TCLM患者中，374例被随机分配到训练队列，其余170例患者被分配到验证队列，以构建和验证Nomogram模型。本研究中所有统计分析均采用SPSS 25.0和R软件(3.6.1版)进行。采用chi-square检验来比较训练队列和测试队列之间的变量。在本研究中，P值 < 0.05 (两边)认为具有统计学意义。应用单变量logistic分析来确定LM相关因素。对于预后因素，应用单变量Cox回归分析来确定预后变量。然后将单变量Cox回归分析中的重要变量纳入多变量Cox回归分析，确定TCLM的独立预后因素。OS和CSS被指定为本研究的两个终点。总生存率：因任何原因死亡的病人作为总体死亡病例组，其诊断为TCLM到其死亡的时间作为衡量总体生存率的标准。在最后一次随访中仍存活的病人作为总体死亡病例组的对照观察组。肿瘤特异性生存率：因TCLM死亡的病人作为肿瘤相关特异性死亡病例组，其诊断为TCLM到其死亡的时间作为衡量肿瘤特异性生存率的标准。在最后一次随访中仍存活的病人或者不是因TCLM死亡的病人作为对照观察组。

根据确定的独立预后因素，通过R软件中的RMS包分别建立3年、5年OS和CSS的Nomogram模型。同时，生成预测Nomogram模型的受试者工作特征曲线(ROC)曲线 [8]。用曲线下面积(AUC)来评价模型的预测能力。如果AUC在0.5~1之间，则认为该模型良好。如果AUC > 0.75，则认为该模型表现出色 [9]。此外还建立了Nomogram模型的校准曲线 [10]。

3. 结果

人口信息

所有纳入的TC患者在初诊时均被确认伴有肺转移。表1显示了所有患者的一般资料。患者按年龄被分为两组(20~58岁和59~90岁)。285名患者(52.39%)为女性，其余259名(47.61%)为男性。在入选患者的种族方面，主要是白人(n = 428 [78.68%])。在各种组织学亚型中，PTC (n = 316 [58.09%])是最常见的亚型。最常见的T期和N期分别为T3、4期(85.48%)和N0期(64.89%)。其中骨转移87例(15.99%)，脑转移17例(3.13%)，肝转移23例(4.23%)。此外，数据还强调手术和放疗是患者最广泛接受的治疗方式(分别为n = 397 [72.98%]和n = 335 [61.58%])，而化疗则为少数病例(n = 112 [20.59%])。

Table 1. Clinical and pathological features of patients with TCLM

表1. 被断为TCLM患者的临床和病理特征

OS和CSS的预后因素

表2显示了基于OS的单变量和多变量Cox回归分析。统计学评价显示年龄(P = 0.003)、组织学类型(P = 0.001)、等级(P < 0.001)、肿瘤大小(P = 0.002)、T期(P = 0.128)、合并肝转移(P = 0.037)放射治疗(P < 0.001)和手术(P < 0.001)为独立危险因素。表3显示了基于CCS的单变量和多变量Cox回归分析。发现年龄(P = 0.001)、等级(P = 0.009)、合并肝转移(P = 0.001)、组织学亚型(P = 0.003)和放射治疗(P = 0.001)是独立的危险因素。统计学评价显示，年龄(P = 0.032)、组织学类型(P = 0.012)、等级(P = 0.001)、肿瘤大小(P = 0.001)、T期(P = 0.153)、合并肝转移(P = 0.016)放射治疗(P = 0.001)和手术(P < 0.001)为独立危险因素。

Table 2. Overall survival rate in univariate and multivariate Cox regression analyses of the modeling group cohort

表2. 单变量和多变量Cox回归分析建模组队列中的总体存活率。

Table 3. Univariate and multivariate Cox regression analyses of tumor-specific survival rates in the cohort of modelers.

表3. 单变量和多变量Cox回归分析建模组队列中的肿瘤特异性存活率。

构建Nomogram模型

根据单变量和多变量的Cox回归结果，构建3年和5年OS和CSS预后模型(图1)。

(a)(b)

Figure 1. Nomograms predict 3- and 5-year OS (a) and CSS (b)

图1. Nomograms预测3年和5年OS (a)和CSS (b)

验证nomogram模型

校准曲线显示，TCLM患者的预测结果与实际生存率之间具有很好的一致性(图2、图3)。ROC分析显示，训练队列中3年、5年OS的AUC分别为0.805、0.786，验证队列中为0.868、0.89 (图4)。同样的在CSS的训练队列中AUC分别为0.817和0.791，在验证队列中分别为0.882和0.935 (图5)。

(a) (b) (c) (d)

Figure 2. OS calibration curves of the training cohort for 3 years (a) and 5 years (b) and validation cohort for 3 years (c) and 5 years (d)

图2. 训练队列3年(a)和5年(b) OS校准曲线，验证队列3年(c)和5年(d) OS校准曲线

(a) (b) (c) (d)

Figure 3. CCS calibration curves of the training cohort at 3 years (a) and 5 years (b), and the validation cohort at 3 years (c) and 5 years (d)

图3. 训练队列3年(a)和5年(b)CCS校准曲线，验证队列3年(c)和5年(d)CCS校准曲线

(a) (b) (c) (d)

Figure 4. ROC curves of 3-year (a) and 5-year (b) OS in the training cohort; Verify the ROC curves for 3-year (c) and 5-year (D) OS in the queue

图4. 训练队列中3年(a)、5年(b) OS的ROC曲线；验证队列中3年(c)、5年(d) OS的ROC曲线

(a) (b) (c) (d)

Figure 5. ROC curves of 3-year (a) and 5-year (b) CCS in the training cohort; the ROC curves of the 3-year (c) and 5-year (d) CCS in the cohort were verified

图5.训练队列中3年(a)、5年(b) CCS的ROC曲线；验证队列中3年(c)、5年(d) CCS的ROC曲线

4. 讨论

鉴于TC患者良好的可治疗性和生存率，在医学界它是一种相对良性的癌症 [11]。在对1516例甲状腺乳头状癌的回顾性生存分析中，肺转移和多器官转移之间没有显示出差异。此外，对于一些临床特征，有报道称年龄、性别、术后甲状腺球蛋白(Tg)水平和肿瘤大小是TC患者引起肺转移的危险因素 [12]。然而到目前为止，还没有建立相应的预测模型，这意味着无法通过综合所有独立的相关预测因子来确定TCLM的个体风险。

肺是分化型甲状腺癌(DTCs)最常见的转移部位，其次是骨骼，很少有脑和肝脏 [13]。据报道，DTC患者发生肺转移的10年生存率为25%~85% [14] [15]。虽然TCLM患者的预后极差，但早期发现对LMTC患者接受及时的治疗至关重要。本研究通过基于大人群SEER数据库构建单变量和多变量Cox风险分析模型，进一步探讨TCLM患者预后的重要因素，并构建TCLM的CSS和OS相关Nomogram模型，以帮助识别高死亡风险患者，制定合适的治疗策略。在我们的研究结果显示，年龄、组织学类型、等级、肿瘤大小、肝转移、放疗、手术是TCLM患者OS或CCS的重要预测因素。这些因素与TCLM患者之间的关系在以往的研究中已有报道。

Jianing Tang等人的研究认为，白人和黑人患者在TC的疾病特异性生存的危险因素上存在显著差异 [16]。但在我们的分析中没有发现它是一个独立的预后因素。众所周知年龄是DTC复发和死亡率的预测因素 [17]。我们的研究证实年龄是一个重要预测因素。本研究发现肺转移的组织学类型也是一个重要的预后因素。我们的研究结果提示，未分化的TCLM患者死亡风险明显高于其他组织学类型的患者。Hu P.等人 [18] 和Huang R.等人 [19] 的研究均表明，等级是恶性肿瘤的独立预测因素，同样我们的研究也发现是这样。以往的研究 [20] 报道了肿瘤大小级别与肿瘤生存率之间的关系，研究发现肿瘤直径较大的患者预后明显低于肿瘤直径较小的患者。在我们的研究中TCLM患者肿瘤大小 ≥ 81 mm提示预后不良。

甲状腺癌肝转移相当少见，报道频率仅为0.5% [21] [22]。这些患者的治疗效果不佳，这是导致TC死亡的主要原因 [23]。本研究中TCLM患者的OS和CSS显示，肝转移的存在是预后相关的独立危险因素。Chenyuan Li等人对SEER数据库的研究 [24] 提示放射性碘(RAI)治疗TC患者可改善年龄 < 45岁组和分化良好组的生存率。与我们的研究结果一致。放射性碘(RAI)治疗在TC的治疗中起着非常重要的作用 [25]。

5. 结论

总之，我们的研究是首次建立并验证了TCLM患者的相关预后Nomogram模型，该模型将为预测TCLM患者的3年、5年OS和CSS提供更全面、更准确的模型。此外Nomogram模型的建立将有助于识别高死亡风险的患者，帮助临床医生制定合适的治疗策略。

利益冲突

本人与其他作者宣称没有任何利益冲突，未接受任何不当的职务或财务利益。

作者贡献声明

欧振飞负责文章撰写；张雪娟负责总体修改；齐齐，郭孝兹参与数据处理等。