1. 引言
黄连汤以其在临床上应用广泛、疗效确切,被2018年国家中医药管理局会同国家药品监督管理局制定并发布的《古代经典名方目录(第一批)》(以下简称《目录》) [1] 收录其中,随后同年6月份发布了《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》 [2] 为经典名方的发展指明了方向。古代经典名方用途之广泛,其效果也是较高的,因其携带与购买的不便性,有必要将其制备成中成药,使患者更加方便地服用。本文通过研究黄连汤的理、法、方、药、现代临床等方面,为以后经典名方复方制剂的上市提供有效的数据。
2. 古代文献考究
2.1. 数据与方法
2.1.1. 数据来源
基于“中华医典”软件及中国中医科学院中医药信息所研发的“中医古籍数据库”“国医典藏”数据库,以“黄连汤”为检索词进行检索,必要时查阅相关古籍原书或书影进行内容审校。检索得到内容涵盖中医基础理论、中药、方剂、临证各科相关文献共计109种,其中明朝之前有6部,明清至近现代有96部,成书日期不详有3部。
2.1.2. 纳排标准
1) 纳入标准:a) 方剂组成与《目录》中发表的“黄连汤”基本相同;b) 古籍中明确记载黄连汤的组成、剂量、制法、服法、主治功效、方义、各家论述、医案、应用加减等相关信息者;c) 内容审校时,选择较早古籍版本作为核对依据,未见古籍原书或书影者以当代点校出版物为依据。
2) 排除标准:a) 同名异方予以排除,即方剂名称相同但主治功效及其组成与“黄连汤”差距较大者;b) 只检索到“黄连汤”方名,但无可用文献信息者,不录入亦不进行标引。
2.1.3. 数据标引与规范
对古籍原文进行内容的标引,标引内容包括成书朝代、别名、处方组成、剂量、制法、服法、主治功效、方义、各家论述、医案、应用加减、其他。以原文记载内容为基准,原则上不对词汇、术语做内容上的修改,仅对症状类术语进行同义词规范。
2.2. 记载情况
2.2.1. 历史沿革
黄连汤源于东汉末年张仲景《伤寒论》,原文第173条“伤寒,胸中有热,胃中有邪气,腹中痛,欲呕吐者,黄连汤主之。黄连(三两)甘草(炙,三两)干姜(三两)桂枝(去皮,三两)人参(二两)半夏(洗,半升)大枣(擘,十二枚)上七味,以水一斗,煮取六升;去滓,温服。昼三夜二” [3]。随着朝代更替,历史变迁,自起源日至今共发现文献54部,其记载黄连汤的主治功效、药物组成皆与《伤寒论》所载基本相同。
历代流传过程中,医家诊病顺应自然,在继承前世所留之主治的基础上并有所扩充,其方药组成均与原方一致。如明《医宗必读》中记载的在治疗腹痛,欲呕吐的基础上进一步治疗腹满、大便秘。清《医通祖方》指出黄连汤治疗心下痞。清代日本所著《类聚方》提出治疗发汗后,腹胀,同一时期所著《古方分量考》所述黄连汤治疗心烦、心下痞。
2.2.2. 处方别名和同名异方
此方方名多沿用《伤寒论》中的“黄连汤”之名,少数医书记载为“伤寒黄连汤”(清《长沙药解》),“河间黄连汤”(清《保命歌括》)。由于黄连汤在《伤寒论》中阐述之少,后世有考证显示黄连汤疑似仲景之方,导致后世流传之时并无章法可循,出现了许多同名异方之记载。
2.2.3. 病机
《伤寒论》记载黄连汤病机为“伤寒,胸中有热,胃中有邪气。”主症为“腹痛,欲呕吐”。然关于黄连汤的病机后世医家有不同的解释,有以下几种情况:1) 从阴阳气机来论述。金代成无己首次提出阴阳气机升降失调的病机,伤寒邪气入里,阻碍中焦气机,使阴阳不交,阴得不升而出现腹痛,阳的不降而出现胸中热,欲呕吐,上热下寒、上寒下热、阴阳格拒之理论均属于此。据统计后世29部古籍均对其有所继承。3部古籍参考清代《长沙药解》中的记载,认为胃中邪气为肝胆之邪气,因其“土气虚寒而木气郁遏”,“肝邪克脾”故而腹中疼痛,胆邪克胃,胃气上逆而欲作呕。2) 从热邪位置论述。5部古籍记载热为脏腑之偏好。2部古籍记载热是未伤寒前所蓄之热也。2古籍记载邪气在半表半里之间。可见黄连汤之病机为阴阳失调、寒热夹杂。
2.2.4. 药物组成与剂量变化情况
在组成方面,有54种古籍与原方记载组成完全相同,如《伤寒论条辨》《景岳全书》《删补名医方论》等;余下17种医籍记载组成与原方略有差异,主要见于以下三种情况,一是,在原方基础上加“生姜”,“芍药”,去“大枣”如《医学入门》《济阳纲目》《医宗必读》;二是,关于此方桂枝的记载多数沿用桂枝,仅现代《医学原理》中将桂枝改为肉桂,故可忽略不计。三是,喻嘉言将其活用为治关格的进退黄连汤,在组成上并未发生大的改变只是在其基础上对制法服法发生改变。故可见黄连汤的药物组成以继承张仲景《伤寒论》原方为主。
在剂量方面,26部古籍与原书记载的“黄连汤”组成完全相同,13部古籍无剂量记载,余下28部医籍中记载剂量与原方略有差异。见表1可知,原方中黄连、甘草、干姜、桂枝用量均为三两,半夏剂量范围较广,可能历代对半夏的剂量表示和用法上各有不用,其中频次最高的为半升,出现27次。人参最高频次为二两(32次),大枣最高为12枚,最少为1枚。
经查阅,关于半夏“升”与“两”的问题,南北朝时期《本草经集注》记载“凡方云半夏一升者,洗竟,秤五两为正” [4] 故东汉时期半夏剂量为2.5两。班固《汉书·律历志》曰“权者,铢、两、斤、钧、石也,所以秤物平施,知轻重也。……千二百黍重十二铢,两之为两,二十四铢为两,十六两为斤,三十斤为钧,四钧为石”根据国家计量总局编《中国古代度量衡图籍》记载所得出,汉1斤等于250 g,1两等于15.625 g,1铢等于0.65 g。按1两等于15.625 g换算的话,黄连46.88 g,甘草46.88 g,干姜46.88 g,桂枝46.88 g,人参31.25 g半夏39.06 g;《中国药典》2020年版记载各药物规定剂量为黄连2~5 g,干姜3~10 g,桂枝3~10 g,半夏3~9 g,大枣6~15 g,甘草2~10 g,人参3~9 g。张仲景所述黄连汤为昼三夜二服,而现代服药为了方便又不降低效果的同时改为昼二服;又通过知网查询文献,参考临床研究中黄连汤的剂量,考虑东汉时期服药频次多,煎煮方法的问题,造成用药剂量较现在大。故认为可采用黄连10 g,干姜10 g,桂枝10 g,半夏10 g,甘草10 g,人参8 g,大枣6枚的剂量进行颗粒研发,既确保了黄连汤的安全性,又保证了其有效性。

Table 1. Dosage and frequency of Huanglian Decoction
表1. 黄连汤剂量及其出现频次情况表
2.2.5. 制法与服法
56部古籍记载黄连汤的制法与服法,在制法上,大多数遵循《伤寒论》中“水一斗,煮取六升,去滓”的记载,如《伤寒证治准绳》《类聚方》《经方例释》等;制法的不同记载主要表现在煎水量多少的表述上,有“水三盏,取一盏半”“水盅半,煎八分”等;有较多一部分为“上咀,水煎”并未详细论述煎药方法。具体制法变化情况详见图1。
52部古籍记载黄连汤的服药方法,多数记载的服法为“温服一升,日三服,夜二服”,与《伤寒论》“温服,昼三夜二”一致。黄连汤证为脾胃气机升降失调,易发生呕吐,多次少量服用可避免患者将药物吐出,延长了药物作用时间,使其效力持久 [5] [6]。除此之外,还有“分二服”“温服一升,日三夜一”等服法,具体详见图2。

Figure 1. Change frequency of preparation method. A: one bucket of water, boil six liters, remove the dregs; B: on file as big as sesame beans, each ten money dagger, with three jan of water, take one and a half, remove the dregs; C: on file as big as sesame beans, each serving copy five money dagger, with three jan of water, decoction to take one and a half, remove the dregs; D: on chew, water decoction; E: on chew, water jan, two dates decoction; F: each seven money, dates decoction; G: two bells of water, decoction one bell; H: two jan of water, boil to take one and a half; I: cup and a half of water, decoction eight minutes; J: water 10 cups, decoct six cups, remove the residue, and then decoct three cups
图1. 制法变化频次。A:水一斗,煮六升,去滓;B:上锉如麻豆大,每十钱匕,以水三盏,取一盏半,去滓;C:上锉如麻豆大,每服抄五钱匕,以水三盏,煎取一盏半,去滓;D:上咀,水煎;E:上咀,水盏、枣二枚煎服;F:每七钱,枣煎服;G:水二钟,煎一钟;H:水二盏,煮取一盏二分;I:水盅半,煎八分;J:水十杯,煎六杯,去渣,再煎三杯

Figure 2. Frequency of service changes. A: warm, day three night two; B: divided into two; C: warm, one liter day three, night one; D: water decoction (warm, take by heat); E: a cup of warm, day and night two; F: warm, day and night then take
图2. 服法变化频次。A:温服、昼三夜二;B:分二服;C:温服,一升日三服,夜一服;D:水煎服(温服、乘热服);E:温服一杯,日一夜二服;F:温服,日一夜再服
2.2.6. 方义衍变
整理文献后发现,18部古籍记载黄连汤方义,其中金成无己《注解伤寒论》首次对黄连汤进行了组方解释,认为“黄连汤由半夏泻心汤去黄芩加桂枝化裁而来,方中黄连泻热降阳,桂枝、干姜散寒止痛,半夏降逆止呕、宽胸散结消痞,人参、甘草、大枣缓急止痛、益气健脾。”12部古籍均对其解释进行了沿用。后世其余医家对方义的描述仅在桂枝一味药上有不同见解,《退思集类方歌注》描述“桂枝,宣发太阳之气,载引黄连,但从上焦阳分泄热,不使其入太阴,有碍虚寒腹痛”;《伤寒寻源》记载“桂枝通阳而化阴”。由此可见,黄连汤的方义以成无己提出观点为基准,供后世传承。综上,黄连汤古代文献考证结果如表2所示。

Table 2. Comparison of the ancient and modern properties of Huanglian decoction
表2. 黄连汤方剂属性古今对比
3. 现代应用
3.1. 药物道地性及炮制
在查到的所有古籍中,关于药物组成:黄连、干姜、桂枝、甘草、大枣、人参、半夏的道地性问题并未做专门的记载。黄连的产地自古至今相对稳定,大部分在四川地区产出,故现可采用四川的黄连;本草中记载黄连的主要药用部位为地上部分及根茎,采收期多为二月、八月采根用 [7],历代应用多为生品。干姜以四川产出为宜,为姜科植物姜Zingiber officinale Rosc.的干燥根茎。关于干姜的炮制,仅有7部古籍记载干姜为炮,而并未做详细论述,在此可忽略,认为此处应用干姜生品。桂枝的种植同古代相似,以广西、广东一带为多 [8]。经历史考证,复方制剂的开发可使用现代产地的桂枝。现代药典记载为干燥嫩枝,而《伤寒论》原文所载桂枝去皮,则认为此处为枝皮而非现用的嫩枝条。黄连汤原文记载中未标注炮,则认为用生品。人参、大枣、甘草均用现代产地即可,为生品。
由于半夏的特殊毒性,在此需要特别讲述。查阅古籍得知,64部记载为生半夏,1部为姜制半夏。《神农本草经》 [9] (东汉前)记载半夏生于“川谷”,《名医别录》 [10] (汉末)记载“半夏生槐里”,《本草品汇精要》 [11] 中记载“半夏道地,齐州者为佳”。其产地变迁十分明显,从最早陕西地区,逐渐移至山东、安徽、河南等地。现今以《中国药典》2020版 [12] 记载“半夏在东北、华北以及长江流域诸地均有分布。”为依据。“半夏,春、秋二季采挖,洗净,除去外皮和须根,晒干。”古代对于半夏的炮制均为汤洗即净制,张仲景《金匮玉函经》 [13] 曰:“以汤洗十数度,令水清滑尽,洗不熟有毒也。”汉代许慎著《说文解字》曰“汤,热水也”。即用热水冲洗十几次,直到半夏黏液消除,否则半夏有毒。现代学者吴皓等通过反复实验认为:“令水清滑尽”可使生半夏的毒性成分随着“滑尽”而被“洗”掉。其可能与半夏的主要毒性草酸钙针晶有关,其存在于特殊黏液细胞中,黏液细胞的黏液又以多糖为主,多糖遇热水溶解形成胶体溶液(滑),进而吸附在胶体溶液上的草酸钙针晶而被冲洗掉 [14]。现代清半夏炮制与古代汤洗半夏相似,取净半夏,大小分开,用8%白矾溶液浸泡至内无干心,口尝微有麻舌感,取出,洗净,切厚片,干燥;每100 kg净半夏用白矾20 kg [15]。综上所述,在半夏的选取上可采用现代清半夏产地与炮制。
3.2. 现代临床研究
在中国知网以“黄连汤”为主题词进行搜索,共检索出163条文献,符合本研究相关临床研究文献93篇。
纵观检索结果,黄连汤在治疗消化系统疾病中有重要作用,多用于治疗胃食管反流病 [16]、炎症性肠病 [17] [18] [19]、慢性胃炎 [20]、慢性萎缩性胃炎 [21]、胃溃疡 [22]、胃癌 [23]、消化性溃疡 [24]、胆汁反流性胃炎 [25]、胆囊炎 [26]、小儿肠系膜淋巴结炎 [27]、肠易激综合征 [28] 等上热下寒,寒热错杂等病症,症见恶心、嗳气、反酸、烧心、胃痛等。此外,妇科系统疾病如急性宫颈炎 [29];功能性子宫出血、胎动不安、经漏 [30];免疫系统疾病如腹型过敏性紫癜 [31];其他类型疾病如复发性阿弗他溃疡 [32],神经性呕吐 [33] 等符合本证均可使用。黄连汤中黄连含有的小檗碱有显著的抗菌作用,能够有效的抑制消化系统所出现的炎症反应,同时能够促进细胞免疫,能增强细胞的吞噬功能,有一定的抗癌作用。
4. 结论
黄连汤自汉代张仲景于《伤寒杂病论》中提出后,历代均有延用,经检索方剂存在同名异方的情况,但主要以仲景黄连汤为主,其方剂组成剂量可基本确定为黄连10 g、干姜10 g、桂枝10 g、清半夏10 g、炙甘草10 g、人参8 g、大枣6枚,功效可确定为平调寒热,和胃降逆。近年对黄连汤开展的基础研究较多,主要以抗炎作用的基础与临床研究为主。本方临床主要用于治疗各种胃肠道炎性疾病,亦有研究发现具扩张血管、改善微循环等作用,但结合古代功效的现代作用机制研究仍不全面,本研究可为黄连汤进一步的研发应用提供理论基础与数据支持。
基金项目
中央级公益性科研院所基本科研业务费专项(ZZ130307),河北大学校长基金(2019HXZ023)。
NOTES
*通讯作者。