基于CVL的多尺度HIV感染模型分析

Multi-Scale HIV Infection Model Analysis Based on CVL

摘要: 根据艾滋病在人群中的传播率与个体体内病毒携带变量的关系，通过引入特定社区病毒负载(CVL)，结合微观的宿主内免疫动力学模型和宏观的SIATR流行病模型，建立基于CVL的多尺度HIV感染的动力学模型。借助于LaSalle不变性原理，我们得到了模型的全局稳定性。

Abstract: According to the relationship between HIV transmission rate in the population and the virus carrying variables in individuals, we established a multi-scale HIV infection dynamics model based on CVL by introducing a specific community viral load (CVL) and combining the micro host immunodynamics model with the macro SIATR epidemiological model. Finally, the global stability of the multi-scale HIV model is analyzed by means of LaSalle invariance principle.

1. 引言

在HIV/AIDS传播动力学的研究中，研究者们分别从微观和宏观动力学角度建立了一系列数学模型，如宿主内HIV病毒感染CD4+T淋巴细胞的免疫动力学模型 [1] [2]，和宿主之间AIDS传播的传染病动力学模型 [3] [4]，来研究宿主与病原体之间的相互关系，推动了人们对宿主与病原体相互作用的了解，这对预防和控制艾滋病具有重要的理论价值与实际意义。目前多尺度免疫流行病学建模是研究HIV在个体和人群水平协同动力学下的一种新兴方法，它能够直观有效的建立起微观动力学系统与宏观动力学系统之间的联系。对于HIV感染等病毒感染，人们对其多尺度模型动力学的研究很少，大多数通过放宽免疫系统的稳态假设，来分析多尺度模型的性质。如Gilchrist，Coombs等在文献 [5] 中考虑SI模型和常用的HIV病毒模型参数之间的函数关系，进而建立多尺度模型，用于分析毒性演化的相互依赖、约束和最优选择之间的关系。在文献 [6] 中，Feng等在文献 [5] 中两个子系统的基础上，通过平均的方法建立了新的宿主与病原体相互作用的耦合动力学模型。2018年，Alexis等 [7] 考虑了一个单方向嵌套模型，将病毒动力学模型耦合到SI传染病模型中。

在免疫流行病学模型中，CPL是一个新概念，被作为一种新的公共卫生措施被采用，它是一个特定时间段内一个社区病原体负担的聚合生物标志物。CVL是指社区病毒载量 [8]，其定义为一个特定时间段内社区病毒负担的总体人口水平的生物标志物，具有如下特征：一个社区感染水平和传播概率的指标；艾滋病毒预防、护理和治疗干预相结合的有效性的量度；艾滋病毒发病率和潜在流行传播的近距离标记。在文献 [9] 中，Garira和Mafunda提出使用社区病原体负载(CPL)作为一种新的评估社区传染性和公共卫生措施有效性的一项指标，以艾滋病传播动力学的多尺度模型为例，使用社区病毒负载(CVL)作为衡量社区感染水平的新指标，建立直接传播传染病系统嵌套多尺度模型，更加准确地模拟艾滋病的传播。

本文结合文献 [3] 中的HIV病毒动力学系统，在文献 [10] 的AIDS流行病动力学模型基础上，使用CVL作为衡量社区感染水平的新指标，假设AIDS感染率是个体内病毒浓度的增函数，建立疾病的流行程度与宿主内病毒动力学过程之间的联系，提出了包含两个子系统的多尺度嵌套模型。

2. 模型的建立

2.1. 宿主内子系统

考虑下面描述HIV病毒感染CD4+T细胞的微观病毒动力学模型 [3]

$\{\begin{array}{l}\frac{\text{d}X\left(s\right)}{\text{d}s}={\Lambda }_c-KV\left(s\right)T\left(s\right)-{\mu }_{c}X\left(s\right),\\ \frac{\text{d}Y\left(s\right)}{\text{d}s}=KV\left(s\right)T\left(s\right)-\left({\mu }_c+{\delta }_c\right)Y\left(s\right),\\ \frac{\text{d}V\left(s\right)}{\text{d}s}=pY\left(s\right)-\gamma V\left(s\right).\end{array}$ (1)

其中， $X\left(s\right),Y\left(s\right),V\left(s\right)$ 分别表示健康CD4+T细胞、感染的CD4+T细胞和游离病毒颗粒的浓度，参数 ${\Lambda }_c,K,{\mu }_c,{\delta }_c,p,\gamma$ 均为正常数，其含义如表1所示：

Table 1. Parameter explanation of Model (1)

表1. 模型(1)参数解释

通过再生矩阵计算方法得到系统(1)的基本再生数：

$R_0^W=\frac{Kp{T}_0}{\left({\mu }_c+{\delta }_c\right)\gamma }$，

易知系统(1)的可行域 $\Omega$ 为：

$\Omega =D=\left\{\left(X\left(s\right),Y\left(s\right),V\left(s\right)\right)\in R_{+}^3:0\le X\left(s\right)\le X_0,0\le Y\left(s\right),V\left(s\right)<M\right\}$，

且系统(1)恒存在一个无病平衡点 $Q_0=\left(X_0,0,0\right)$，其中 $X_0=\frac{{\Lambda }_c}{{\mu }_c}$。当 $R_0^W>1$ 时，系统存在唯一正平衡点 $Q_{+}=\left(\bar{X},\bar{Y},\bar{V}\right)$，其中

$\bar{X}=\frac{X_0}{R_0^W},\bar{Y}=\frac{\gamma \bar{V}}{p},\bar{V}=\frac{{\mu }_c}{K}\left(R_0^W-1\right)$。

定理2.1在可行域 $\Omega$ 内，系统(1)的无病平衡点 $Q_0$ 始终存在，且

1) 当 $R_0^W<1$ 时， $Q_0$ 全局渐近稳定；当 $R_0^W>1$ 时， $Q_0$ 不稳定；

2) 当 $R_0^W>1$ 时，系统(1)的唯一正平衡点 $Q_{+}$ 全局渐近稳定。

2.2. 宿主内HIV病毒与宿主间感染的多尺度动力学模型

基于霍海峰等 [10] 提出的带有治疗仓室的SIART传染病模型，我们引入社区病毒载量CVL对艾滋病在社区水平传播的影响。根据HIV感染特性，作如下假设：

(H₁) 假设 $S\left(t\right),I\left(t\right),A\left(t\right),T\left(t\right),R\left(t\right),V_H\left(t\right)$ 分别表示t时刻的易感者、艾滋病阳性携带者、未接受治疗的典型艾滋病感染者、接受治疗的艾滋病携带者、移出者及t时刻的社区病毒载量。记t时刻的人数总可表示为 $N\left(t\right)$，

$N\left(t\right)=S\left(t\right)+I\left(t\right)+A\left(t\right)+T\left(t\right)+R\left(t\right)$。

(H₂) 假设社区病毒载量 $V_H\left(t\right)$ 表示总的传染源，可以写成个体宿主内病毒载量 $V\left(s\right)$ 和所有HIV感染者包括艾滋病阳性携带者 $I\left(t\right)$ 、未接受治疗的典型艾滋病感染者 $A\left(t\right)$ 及接受治疗的艾滋病携带者 $T\left(t\right)$ (即 $I\left(t\right)+A\left(t\right)+T\left(t\right)$ )的乘积：

$V_H\left(t\right)=V\left(s\right)\left(I\left(t\right)+A\left(t\right)+T\left(t\right)\right)$。

进一步，假设整个区域的病毒载量 $V_H\left(t\right)$ 以速率 ${\alpha }_h$ 增加，此时 ${\alpha }_h$ 可理解为受感染个体中病毒粒子从个体细胞和组织进入血浆中的速度。

(H₃) 假设宿主间传播动力学模型中的社区病毒载量对易感者的感染能力是 $\beta S{V}_H$。

(H₄) 假设社区总传染库 $V_H$ 的清除率是 ${\hat{\alpha }}_H$， ${\hat{\alpha }}_H$ 是关于单个感染宿主体内病毒载量 $V\left(s\right)$ 和健康CD4+T细胞 $X\left(s\right)$ 的函数：

${\hat{\alpha }}_H={\hat{\alpha }}_H\left(V,X\right)$。

对于特定的社区，从HIV病毒流行到社区中每个人血浆中的病毒含量被抑制到低于一定检测限，平

均需要 $\frac{1}{{\hat{\alpha }}_H\left(V,X\right)}$ 天；

因此，

${\stackrel{\dot{}}{V}}_H\left(t\right)={\alpha }_{h}V\left(I+A+T\right)-{\hat{\alpha }}_H\left(V,X\right)V_H$。

根据以上假设建立如下动力学模型：

$\{\begin{array}{l}\frac{\text{d}X\left(s\right)}{\text{d}s}={\Lambda }_c-KV\left(s\right)T\left(s\right)-{\mu }_{c}X\left(s\right),\\ \frac{\text{d}Y\left(s\right)}{\text{d}s}=KV\left(s\right)T\left(s\right)-\left({\mu }_c+{\delta }_c\right)Y\left(s\right),\\ \frac{\text{d}V\left(s\right)}{\text{d}s}=pY\left(s\right)-\gamma V\left(s\right),\\ \frac{\text{d}S\left(t\right)}{\text{d}t}=\Lambda -\beta \left(V\left(s\right)\right)S\left(t\right)V_H\left(t\right)-\left({\mu }_1+d\right)S\left(t\right),\\ \frac{\text{d}I\left(t\right)}{\text{d}t}=\beta \left(V\left(s\right)\right)S\left(t\right)V_H\left(t\right)-\left(k_1+k_2+d\right)I\left(t\right)+{\alpha }_{1}T\left(t\right),\\ \frac{\text{d}A\left(t\right)}{\text{d}t}=k_{1}I\left(t\right)-\left({\delta }_1+d\right)A\left(t\right)+{\alpha }_{2}T\left(t\right),\\ \frac{\text{d}T\left(t\right)}{\text{d}t}=k_{2}I\left(t\right)-\left({\alpha }_1+{\alpha }_2+{\delta }_2+d\right)T\left(t\right),\\ \frac{\text{d}R\left(t\right)}{\text{d}t}={\mu }_{1}S\left(t\right)-dR\left(t\right),\\ \frac{\text{d}{V}_H\left(t\right)}{\text{d}t}={\alpha }_{h}V\left(s\right)\left(I\left(t\right)+A\left(t\right)+T\left(t\right)\right)-{\hat{\alpha }}_H\left(V\left(s\right),X\left(s\right)\right)V_H\left(t\right).\end{array}$ (2)

其中 $\Lambda ,\beta ,{\mu }_1,d,k_1,k_2,{\alpha }_1,{\alpha }_2,{\delta }_1,{\delta }_2$ 均为正常数，其含义如表2所示：

Table 2. Parameter explanation of Model (2)

表2. 模型(1)参数解释

令 $t=\epsilon s$， $\epsilon$ 无限小，宿主内系统(1)可化为：

$\{\begin{array}{l}\epsilon \frac{\text{d}X\left(t\right)}{\text{d}t}={\Lambda }_c-KV\left(t\right)T\left(t\right)-{\mu }_{c}X\left(t\right),\\ \epsilon \frac{\text{d}Y\left(t\right)}{\text{d}t}=KV\left(t\right)T\left(t\right)-\left({\mu }_c+{\delta }_c\right)Y\left(t\right),\\ \epsilon \frac{\text{d}V\left(t\right)}{\text{d}t}=pY\left(t\right)-\gamma V\left(t\right).\end{array}$

由上述系统平衡点的稳定性知， $R_0^W\le 1$ 时，

$\underset{t\to \infty }{\lim }\left(X\left(t\right),Y\left(t\right),V\left(t\right)\right)=\left(X_0,0,0\right)$， $\beta \left(V\right)=\beta \left(0\right)=0$ ；

$R_0^W>1$ 时，

$\underset{t\to \infty }{\lim }\left(X\left(t\right),Y\left(t\right),V\left(t\right)\right)=\left(\bar{X},\bar{Y},\bar{V}\right)$， $\beta \left(V\right)=\beta \left(\bar{V}\right)$， ${\hat{\alpha }}_H={\hat{\alpha }}_H\left(\bar{V},\bar{X}\right)$ ；

令 $a_1=k_1+k_2+d$， $a_2={\delta }_1+d$， $a_3={\alpha }_1+{\alpha }_2+{\delta }_2+d$。

则系统(2)的极限系统为：

$\{\begin{array}{l}\stackrel{\dot{}}{S}=\Lambda -\beta \left(\bar{V}\right)S{V}_H-\left({\mu }_1+d\right)S,\\ \stackrel{\dot{}}{I}=\beta \left(\bar{V}\right)S{V}_H-a_{1}I+{\alpha }_{1}T,\\ \stackrel{\dot{}}{A}=k_{1}I-a_{2}A+{\alpha }_{2}T,\\ \stackrel{\dot{}}{T}=k_{2}I-a_{3}T,\\ \stackrel{\dot{}}{R}={\mu }_{1}S-dR,\\ {\stackrel{\dot{}}{V}}_H=\bar{V}{\alpha }_h\left(I+A+T\right)-{\hat{\alpha }}_H\left(\bar{V},\bar{X}\right)V_H.\end{array}$ (3)

3. 耦合系统稳定性分析

3.1. 平衡点的存在性

根据基本再生数的定义， $R_0^B=\rho \left(F{V}^{-1}\right)$，其中 $F{V}^{-1}$ 为系统的下一代矩阵：

$F=\left(\begin{array}{cccc}0& 0& 0& \beta \left(\bar{V}\right)S_0\\ 0& 0& 0& 0\\ 0& 0& 0& 0\\ 0& 0& 0& 0\end{array}\right)$， $V=\left(\begin{array}{cccc}{a}_1& 0& -{\alpha }_1& 0\\ -k_1& a_2& -{\alpha }_2& 0\\ -k_1& 0& a_3& 0\\ -\bar{V}{\alpha }_h& -\bar{V}{\alpha }_h& -\bar{V}{\alpha }_h& {\alpha }_H\end{array}\right)$ ；

计算得到耦合的宿主间子系统(3)的基本再生数

$R_0^B=\frac{{\alpha }_h\bar{V}\beta \left(\bar{V}\right)\left(a_2{a}_3+k_1{a}_3+k_2{a}_2+k_2{\alpha }_2\right)}{a_2\left(a_1{a}_3-k_2{\alpha }_1\right){\alpha }_H}{S}_0$，

这里

$a_2\left(a_1{a}_3-k_2{\alpha }_1\right)>0$。

由于

$\beta \left(\bar{V}\right)=\beta \left(\frac{{\mu }_c}{K}\left(R_0^W-1\right)\right)$，

因此，耦合系统的基本再生数 $R_0^B$ 是宿主内子系统基本再生数 $R_0^W$ 的函数，耦合系统平衡点的存在性由两个系统的基本再生数决定。当 $R_0^W>1$，系统(3)最多存在两个平衡点。当 $V_H\left(t\right)=0$，

$I\left(t\right)=A\left(t\right)=T\left(t\right)=0$ 时，恒存在无病平衡点 $P_0=\left(S_0,0,0,0,\frac{{\mu }_1}{d}{S}_0,0\right)$，其中 $S_0=\frac{\Lambda }{{\mu }_1+d}$。当 $R_0^B>1$ 时，系

统(3)存在唯一正平衡点 $P_{+}=\left(S_{+},I_{+},A_{+},T_{+},R_{+},V_{H+}\right)$，其中

$\begin{array}{l}{S}_{+}=\frac{S_0}{R_0^W},I_{+}=\frac{a_3}{k_2}{T}_{+},A_{+}=\frac{k_1{a}_3+k_2{\alpha }_2}{a_2{k}_2}{T}_{+},T_{+}=\frac{k_2\Lambda \left(R_0^W-1\right)}{a_1{a}_3-k_2{\alpha }_1},\\ R_{+}=\frac{{\mu }_1}{d}{S}_{+},V_{H+}=\frac{\left({\mu }_1+d\right)\left(R_0^W-1\right)}{\beta \left(\bar{V}\right)}.\end{array}$

定理3.1 $R_{+}^6$ 是系统(3)的正不变集。

证明：记 $\phi \left(t\right)=\left(S\left(t\right),I\left(t\right),A\left(t\right),T\left(t\right),R\left(t\right),V_H\left(t\right)\right)$ 是系统(3)的解，

$\phi \left(0\right)=\left(S\left(0\right),I\left(0\right),A\left(0\right),T\left(0\right),R\left(0\right),V_H\left(0\right)\right)\ge 0$，

令

$\begin{array}{l}{f}_1\left(\phi \right)=\Lambda -\beta \left(\bar{V}\right)S{V}_H-\left({\mu }_1+d\right)S,\\ f_2\left(\phi \right)=\beta \left(\bar{V}\right)S{V}_H-a_{1}I+{\alpha }_{1}T,\\ f_3\left(\phi \right)=k_{1}I-a_{2}A+{\alpha }_{2}T,\\ f_4\left(\phi \right)=k_{2}I-a_{3}T,\\ f_5\left(\phi \right)={\mu }_{1}S-dR,\\ f_6\left(\phi \right)={\alpha }_h\bar{V}\left(I+A+T\right)-{\hat{\alpha }}_H\left(\bar{V},\bar{X}\right)V_H.\end{array}$

任意的 $x\left(0\right)\ge 0$，对于 $f_i\left(x\right)$，当第i个变量为零，其余变量大于等于零时， $f_i\left(\phi \right)\ge 0$。因此由文献 [11] 的命题B.7知： $R_{+}^6$ 是系统(3)的正不变集。即当：

$\phi \left(0\right)=\left(S\left(0\right),I\left(0\right),A\left(0\right),T\left(0\right),R\left(0\right),V_H\left(0\right)\right)\in R_{+}^6$

时，对任意的 $t>0$，系统(3)的解

$\phi \left(t\right)=\left(S\left(t\right),I\left(t\right),A\left(t\right),T\left(t\right),R\left(t\right),V_H\left(t\right)\right)\in R_{+}^6$。

因此系统(3)的任意具有非负初值的解是非负的，且我们有如下定理。

定理3.2 如果 $\phi \left(0\right)=\left(S\left(0\right),I\left(0\right),A\left(0\right),T\left(0\right),R\left(0\right),V_H\left(0\right)\right)\in R_{+}^6$，系统(3)的解最终一致有上界。即存在一个正常数 $M>0$，使得系统(3)的解满足，对任意 $t>0$，有 $S\left(t\right)\le M$， $I\left(t\right)\le M$， $A\left(t\right)\le M$， $T\left(t\right)\le M$， $R\left(t\right)\le M$， $V_H\left(t\right)\le M$。

证明：下面讨论系统(3)解的有界性，得到系统的可行域 $\Gamma$。

又因 $N\left(t\right)=S\left(t\right)+I\left(t\right)+A\left(t\right)+T\left(t\right)+R\left(t\right)$，则 $N\left(t\right)$ 沿着系统(3)求导可得：

$\stackrel{\dot{}}{N}\left(t\right)=\Lambda -dN-{\delta }_{1}T-{\delta }_{2}A\le \Lambda -dN$，

由比较定理可得，

$\underset{t\to \infty }{\lim \sup }N\left(t\right)\le \frac{\Lambda }{d}\equiv M_1$，

存在 $t_1>0$，当 $t>t_1$ 时， $N\left(t\right)\le M_1$。

由系统(3)的最后一个方程得：

${\stackrel{\dot{}}{V}}_H<\bar{V}{\alpha }_{h}N-{\hat{\alpha }}_H{V}_H\le \bar{V}{\alpha }_{h}N-{\hat{\alpha }}_H{V}_H$，

同理可得：

$\underset{t\to \infty }{\lim \sup }{V}_H\left(t\right)\le \frac{\bar{V}{\alpha }_h{M}_1}{{\hat{\alpha }}_H}\equiv M_2$。

存在 $t_2>0$，当 $t>t_2$ 时， $V_H\left(t\right)\le M_2$。

综上所述，取 $M=\max \left\{M_1,M_2\right\}$，当 $t>\max \left\{t_1,t_2\right\}$ 时，有

$S\left(t\right)\le M$， $I\left(t\right)\le M$， $A\left(t\right)\le M$， $T\left(t\right)\le M$， $R\left(t\right)\le M$， $V_H\left(t\right)\le M$。

故系统(3)最终一致有界。基于定理3.2证明可知：

$\Gamma =\left\{\phi \left(t\right)\in R_{+}^6:0\le S\left(t\right),I\left(t\right),A\left(t\right),T\left(t\right),R\left(t\right),V_H\left(t\right)<M\right\}$，

是系统(3)的正不变集。

3.2. 无病平衡点的局部稳定性分析

定理3.3设 $R_0^W>1$，当 $R_0^B\le 1$ 时，系统(3)的无病平衡点 $P_0$ 全局渐近稳定；当 $R_0^B>1$ 时， $P_0$ 不稳定。

证明：在可行域 $\Gamma$ 内，无病平衡点 $P_0$ 始终存在，系统(3)在无病平衡点 $P_0$ 处的Jacobian矩阵 ${J|}_{P_{\text{0}}}$ ：

${J|}_{P_{\text{0}}}=\left(\begin{array}{ccccc}-{\mu }_1-d& 0& 0& 0& -\beta \left(\bar{V}\right)S_0\\ 0& -a_1& 0& {\alpha }_1& \beta \left(\bar{V}\right)S_0\\ 0& k_1& -a_2& {\alpha }_2& 0\\ 0& k_2& 0& -a_3& 0\\ 0& \bar{V}{\alpha }_h& \bar{V}{\alpha }_h& \bar{V}{\alpha }_h& -{\alpha }_H\end{array}\right)=\left(\begin{array}{cc}-{\mu }_1-d& J_{12}\\ 0& J_{22}\end{array}\right)$，

令 $X_1={\left(S,R\right)}^{\text{T}}$， $X_2={\left(I,A,T,V_H\right)}^{\text{T}}$， $X_0=P_0$，将系统(3)写成如下形式：

${\stackrel{\dot{}}{X}}_1=F\left(X_1,X_2\right)$ (4)

${\stackrel{\dot{}}{X}}_2=G\left(X_1,X_2\right)$ (5)

满足 $G\left(X_1,0\right)=0$，当 $V_H=0,I=0,A=0,T=0$ 时，(4)式可以写成

$\{\begin{array}{l}\stackrel{\dot{}}{S}=\Lambda -\left({\mu }_1+d\right)S,\\ \stackrel{\dot{}}{R}={\mu }_{1}S-dR.\end{array}$ (6)

显然当 $t\to \infty$ 时， $\left(S\left(t\right),R\left(t\right)\right)\to \left(S_0,R_0\right)$，因此系统(6)的无病平衡点全局渐近稳定；

又(5)式满足

${\stackrel{\dot{}}{X}}_2=G\left(X_1,X_2\right)=A{X}_2-\hat{G}\left(X_1,X_2\right)$，

其中，

$A=\left(\begin{array}{cccc}-a_1& 0& {\alpha }_1& \beta \left(\bar{V}\right)S_0\\ k_1& -a_2& {\alpha }_2& 0\\ k_2& 0& -a_3& 0\\ \bar{V}{\alpha }_h& \bar{V}{\alpha }_h& \bar{V}{\alpha }_h& -{\alpha }_H\end{array}\right)$， $\hat{G}\left(X_1,X_2\right)=\left(\begin{array}{c}\beta \left(\bar{V}\right)S_0-\beta \left(\bar{V}\right)S\\ 0\\ 0\\ 0\end{array}\right)$，

对于 $\forall \left(X_1,X_2\right)\in R_{+}^6$， $\hat{G}\left(X_1,X_2\right)\ge 0$，且A是非对角线元素非负的M-矩阵；因此；由文献 [12] 的引理3.5知，当 $R_0^B\le 1$ 时，系统(3)的无病平衡点 $P_0$ 全局渐近稳定。

3.3. 地方病平衡点全局稳定性分析

定理3.4设 $R_0^W>1$，当 $R_0^B>1$，系统(3)的唯一正平衡点 $P_{+}$ 全局渐近稳定。

证明：构造Lyapunov函数，

$\begin{array}{c}{L}_1\left(t\right)=\left(S-S_{+}\ln S\right)+B_1\left(I-I_{+}\ln I\right)+B_2\left(A-A_{+}\ln A\right)\\ +B_3\left(T-T_{+}\ln T\right)+B_4\left(V_H-V_{H+}\ln V_H\right),\end{array}$

则 $L_1$ 沿着系统(3)求导可得

$\begin{array}{c}{\stackrel{\dot{}}{L}}_1\left(t\right)=\stackrel{\dot{}}{S}\left(1-\frac{S_{+}}{S}\right)+B_1\stackrel{\dot{}}{I}\left(1-\frac{I_{+}}{I}\right)+B_2\stackrel{\dot{}}{A}\left(1-\frac{A_{+}}{A}\right)+B_3\stackrel{\dot{}}{T}\left(1-\frac{T_{+}}{T}\right)+B_4{\stackrel{\dot{}}{V}}_H\left(1-\frac{V_{H+}}{V_H}\right)\\ =\left(\Lambda -\beta \left(\bar{V}\right)S{V}_H-\left({\mu }_1+d\right)S\right)\left(1-\frac{S_{+}}{S}\right)+B_1\left(\beta \left(\bar{V}\right)S{V}_H-a_{1}I+{\alpha }_{1}T\right)\left(1-\frac{I_{+}}{I}\right)\\ +B_2\left(k_{1}I-a_{2}A+{\alpha }_{2}T\right)\left(1-\frac{A_{+}}{A}\right)+B_3\left(k_{2}I-a_{3}T\right)\left(1-\frac{T_{+}}{T}\right)\\ +B_4\left(\bar{V}{\alpha }_h\left(I+A+T\right)-{\hat{\alpha }}_H\left(\bar{V},\bar{X}\right)V_H\right)\left(1-\frac{V_{H+}}{V_H}\right),\end{array}$

设 $x_0=\frac{S}{S_{+}},x_1=\frac{I}{I_{+}},x_2=\frac{A}{A_{+}},x_3=\frac{T}{T_{+}},x_4=\frac{V_H}{V_{H+}}$，

$\begin{array}{c}{\stackrel{\dot{}}{L}}_1\left(t\right)=\left[\beta \left(\bar{V}\right)S_{+}{V}_{H+}\left(1-x_0{x}_4\right)-\left({\mu }_1+d\right)S_{+}\left(1-x_0\right)\right]\left(1-\frac{1}{x_0}\right)\\ +B_1\left[\beta \left(\bar{V}\right)S_{+}{V}_{H+}\left(x_0{x}_4-x_1\right)+{\alpha }_1{T}_{+}\left(x_3-x_1\right)\right]\left(1-\frac{1}{x_1}\right)\\ +B_2\left[k_1{I}_{+}\left(x_1-x_2\right)+{\alpha }_2{T}_{+}\left(x_3-x_2\right)\right]\left(1-\frac{1}{x_2}\right)\\ +B_3\left[k_2{I}_{+}\left(x_1-x_3\right)\right]\left(1-\frac{1}{x_3}\right)\\ +B_4\bar{V}{\alpha }_h\left[I_{+}\left(x_1-x_4\right)+A_{+}\left(x_2-x_4\right)+T_{+}\left(x_3-x_4\right)\right]\left(1-\frac{1}{x_4}\right),\end{array}$

$\begin{array}{c}{\stackrel{\dot{}}{L}}_1\left(t\right)=\left({\mu }_1+d\right)S_{+}\left(2-x_0-\frac{1}{x_0}\right)+\beta \left(\bar{V}\right)S_{+}{V}_{H+}\left(1-x_0{x}_4-\frac{1}{x_0}+x_4\right)\\ +B_1\beta \left(\bar{V}\right)S_{+}{V}_{H+}\left(x_0{x}_4-x_1-\frac{x_0{x}_4}{x_1}+1\right)+B_1{\alpha }_1{T}_{+}\left(x_3-x_1-\frac{x_3}{x_1}+1\right)\\ +B_2{k}_1{I}_{+}\left(x_1-x_2-\frac{x_1}{x_2}+1\right)+B_2{\alpha }_2{T}_{+}\left(x_3-x_2-\frac{x_3}{x_2}+1\right)\\ +B_3{k}_2{I}_{+}\left(x_1-x_3-\frac{1}{x_3}+1\right)+B_4\bar{V}{\alpha }_h{I}_{+}\left(x_1-x_4-\frac{1}{x_4}+1\right)\\ +B_4\bar{V}{\alpha }_h{A}_{+}\left(x_2-x_4-\frac{1}{x_4}+1\right)+B_4\bar{V}{\alpha }_h{T}_{+}\left(x_3-x_4-\frac{1}{x_4}+1\right)\end{array}$

$\begin{array}{l}=x_1\left(-B_1\beta \left(\bar{V}\right)S_{+}{V}_{H+}-B_1{\alpha }_1{T}_{+}+B_2{k}_1{I}_{+}+B_3{k}_2{I}_{+}+B_4\bar{V}{\alpha }_h{I}_{+}\right)+x_2\left(-B_2{k}_1{I}_{+}-B_2{\alpha }_2{T}_{+}+B_4\bar{V}{\alpha }_h{A}_{+}\right)\\ +x_3\left(B_1{\alpha }_1{T}_{+}+B_2{\alpha }_2{T}_{+}-B_3{k}_2{I}_{+}+B_4\bar{V}{\alpha }_h{T}_{+}\right)+x_4\left(\beta \left(\bar{V}\right)S_{+}{V}_{H+}-B_4\bar{V}{\alpha }_h\left(I_{+}+A_{+}+T_{+}\right)\right)\\ +\left({\mu }_1+d\right)S_{+}\left(2-x_0-\frac{1}{x_0}\right)+\beta \left(\bar{V}\right)S_{+}{V}_{H+}\left(1-x_0{x}_4-\frac{1}{x_0}\right)+B_1\beta \left(\bar{V}\right)S_{+}{V}_{H+}\left(x_0{x}_4-\frac{x_0{x}_4}{x_1}+1\right)\\ +B_1{\alpha }_1{T}_{+}\left(1-\frac{x_3}{x_1}\right)+B_2{k}_1{I}_{+}\left(1-\frac{x_1}{x_2}\right)+B_2{\alpha }_2{T}_{+}\left(1-\frac{x_3}{x_2}\right)+B_3{k}_2{I}_{+}\left(1-\frac{x_1}{x_3}\right)\\ +B_4\bar{V}{\alpha }_h{I}_{+}\left(1-\frac{x_1}{x_4}\right)+B_4\bar{V}{\alpha }_h{A}_{+}\left(1-\frac{x_1}{x_4}\right)+B_4\bar{V}{\alpha }_h{T}_{+}\left(1-\frac{x_3}{x_4}\right)\end{array}$

令上式中 $x_1,x_2,x_3,x_4,x_0{x}_4$ 的系数为零，得 $B_1=1$， $B_2,B_3,B_4$ 是下边的方程的解：

$\begin{array}{l}{B}_4\bar{V}{\alpha }_h{A}_{+}=B_2{k}_1{I}_{+}+B_2{\alpha }_2{T}_{+},\\ B_3{k}_2{I}_{+}={\alpha }_1{T}_{+}+B_2{\alpha }_2{T}_{+}+B_4\bar{V}{\alpha }_h{T}_{+},\\ \beta \left(\bar{V}\right)S_{+}{V}_{H+}=B_4\bar{V}{\alpha }_h\left(I_{+}+A_{+}+T_{+}\right),\\ \beta \left(\bar{V}\right)S_{+}{V}_{H+}+{\alpha }_1{T}_{+}=B_2{k}_1{I}_{+}+B_3{k}_2{I}_{+}+B_4\bar{V}{\alpha }_h{I}_{+}.\end{array}$

因此

$\begin{array}{c}{\stackrel{\dot{}}{L}}_1\left(t\right)=\left({\mu }_1+d\right)S_{+}\left(2-x_0-\frac{1}{x_0}\right)+\beta \left(\bar{V}\right)S_{+}{V}_{H+}\left(1-x_0{x}_4-\frac{1}{x_0}\right)+\beta \left(\bar{V}\right)S_{+}{V}_{H+}\left(x_0{x}_4-\frac{x_0{x}_4}{x_1}+1\right)\\ +{\alpha }_1{T}_{+}\left(1-\frac{x_3}{x_1}\right)+B_2{k}_1{I}_{+}\left(1-\frac{x_1}{x_2}\right)+B_2{\alpha }_2{T}_{+}\left(1-\frac{x_3}{x_2}\right)+B_3{k}_2{I}_{+}\left(1-\frac{x_1}{x_3}\right)\\ +B_4\bar{V}{\alpha }_h{I}_{+}\left(1-\frac{x_1}{x_4}\right)+B_4\bar{V}{\alpha }_h{A}_{+}\left(1-\frac{x_1}{x_4}\right)+B_4\bar{V}{\alpha }_h{T}_{+}\left(1-\frac{x_3}{x_4}\right)\\ =\left({\mu }_1+d\right)S_{+}\left(2-x_0-\frac{1}{x_0}\right)+{\alpha }_1{T}_{+}\left(1-\frac{x_3}{x_1}\right)+B_2{k}_1{I}_{+}\left(1-\frac{x_1}{x_2}\right)+B_2{\alpha }_2{T}_{+}\left(1-\frac{x_3}{x_2}\right)\\ +\left({\alpha }_1{T}_{+}+B_2{\alpha }_2{T}_{+}+B_4\bar{V}{\alpha }_h{T}_{+}\right)\left(1-\frac{x_1}{x_3}\right)+B_4\bar{V}{\alpha }_h{I}_{+}\left(3-\frac{1}{x_0}-\frac{x_0{x}_4}{x_1}-\frac{x_1}{x_4}\right)\\ +\left(B_2{k}_1{I}_{+}+B_2{\alpha }_2{T}_{+}\right)\left(3-\frac{1}{x_0}-\frac{x_0{x}_4}{x_1}-\frac{x_2}{x_4}\right)+B_4\bar{V}{\alpha }_h{T}_{+}\left(3-\frac{1}{x_0}-\frac{x_0{x}_4}{x_1}-\frac{x_3}{x_4}\right)\end{array}$

$\begin{array}{c}{\stackrel{\dot{}}{L}}_1\left(t\right)=\left({\mu }_1+d\right)S_{+}\left(2-x_0-\frac{1}{x_0}\right)+{\alpha }_1{T}_{+}\left(2-\frac{x_3}{x_1}-\frac{x_1}{x_3}\right)+B_2{k}_1{I}_{+}\left(4-\frac{1}{x_0}-\frac{x_0{x}_4}{x_1}-\frac{x_2}{x_4}-\frac{x_1}{x_2}\right)\\ +B_2{\alpha }_2{T}_{+}\left(5-\frac{1}{x_0}-\frac{x_0{x}_4}{x_1}-\frac{x_2}{x_4}-\frac{x_3}{x_2}-\frac{x_1}{x_3}\right)+B_4\bar{V}{\alpha }_h{I}_{+}\left(3-\frac{1}{x_0}-\frac{x_0{x}_4}{x_1}-\frac{x_1}{x_4}\right)\\ +B_4\bar{V}{\alpha }_h{T}_{+}\left(4-\frac{1}{x_0}-\frac{x_0{x}_4}{x_1}-\frac{x_3}{x_4}-\frac{x_1}{x_3}\right)\\ \le 0,\end{array}$

当 $R_0^B>1$ 时， ${\stackrel{\dot{}}{L}}_1\left(t\right)\le 0$，当且仅当 $x_1=x_2=x_3=x_4$，即 $I=I_{+},A=A_{+},T=T_{+},V_H=V_{H+}$ 时， ${\stackrel{\dot{}}{L}}_1\left(t\right)=0$。所以 $\left\{\left(S\left(t\right),I\left(t\right),A\left(t\right),T\left(t\right),R\left(t\right),V_H\left(t\right)\right)\in \Gamma :{\stackrel{\dot{}}{L}}_1\left(t\right)=0\right\}$ 的最大不变集是 $\left\{P_{+}\right\}$。由LaSalle不变性原理可知 $\Gamma$ 内所有解都收敛到 $P_{+}$, $P_{+}$ 全局吸引。故 $R_0^B>1$ 时，正平衡点 $P_{+}$ 全局渐近稳定。

4. 结论

基于HIV病毒动力学知识和AIDS流行病模型研究现状，本文考虑宿主内系统与种群水平的传播动力学无关，放宽稳态假设，借助稳定性知识分析了宿主内HIV病毒与宿主间艾滋病感染的耦合模型的动力学行为，并利用LaSalle不变性原理，得到了病毒感染平衡点全局渐近稳定的条件。但对于艾滋病的研究，这是远远不够的，还需进一步联系流行病学动态与宿主细胞内的过程，分析HIV分子网络与艾滋病在人群中的传播的相互作用，寻找免疫–传染病多尺度嵌套模型更加确切的耦合方式，更加精确的预测我国艾滋病的传播规律，进而给出相应的预防措施。

基金项目

重庆市教委科学技术研究(KJQN201801136)；重庆理工大学教学改革研究项目(2014YB17)。