BCG治疗失败的分类与治疗选择

Classification and Treatment Options for BCG-Failure

摘要: 经尿道膀胱肿瘤电切术(TURB)后辅助膀胱内卡介苗(BCG)灌注是治疗中–高危非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)的金标准。然而，仍然有相当一部分病人在卡介苗治疗后被诊断为疾病复发或进展，统称为BCG治疗失败。BCG治疗失败是一个高异质性患者群体，其中包括对卡介苗完全无反应的患者、最初有反应但后来复发的患者，以及在某些情况下由于副作用而对卡介苗不耐受的患者。各大指南均尝试将其分类，但目前仍然存在一定的争议，同时国内也缺乏相关总结。膀胱癌根治术是BCG治疗失败后的最优选择，然而在病人不适合或拒绝根治术时，治疗方案的选择仍然存在争议。本综述回顾和总结了当前BCG治疗失败的定义与分类及其目前最佳治疗选择，同时归纳了现有以及可能的膀胱癌根治术的替代选择，以期为后续的研究提供依据并指导临床。

Abstract: Transurethral resection of bladder (TURB) with adjuvant intravesical Bacillus Calmette-Guerin vaccine (BCG) remains the gold standard therapy for intermediate- and high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC). However, there are still a considerable number of patients diagnosed with recurrence or progression of the disease after BCG treatment, which is collectively referred to as BCG-failure. BCG-failures include a heterogenous population of patients include patients with complete unresponsiveness to BCG, patients who respond initially but develop relapse and, in some cases, patients who are intolerant to BCG due to side effects. Several guidelines have tried to classify them, but there is still some controversy, and there is also a lack of relevant summary in China. Radical cystectomy (RC) should be considered as the preferred option in patients who experience a BCG-failure. However, the choice of treatment options remains controversial when patients are unsuitable for or refuse radical cystectomy. We reviewed and summarized the current definition and classification of BCG treatment failure and the current best treatment options, and summarized the current and potential alternative options, so as to provide the basis for future studies and guide clinical practice.

1. 引言

膀胱癌是第二常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤，预计2018年仅在美国就有81,190位新诊病例 [1]。在我国，膀胱癌也是最常见的泌尿系肿瘤之一，总发病率约为7.68/10⁵ [2]。约75%~85%的膀胱癌患者诊断为非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC) [3]。经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)是诊断、分期和治疗NMIBC的标准手术方法。辅助治疗根据预后风险分层进行 [4] [5]，为防止膀胱癌复发，在低–中危NMIBC患者术后立即进行一次细胞毒性化疗的膀胱内灌注 [6]，为进一步预防中–高危NMIBC的复发和进展，以膀胱内卡介苗(BCG)辅助免疫治疗为金标准 [3]。

尽管中–高危非肌层浸润性膀胱癌使用卡介苗灌注治疗后可以明显降低其复发与进展，但研究发现40%的患者最终会经历复发，至少有20%的T1期膀胱癌进展为肌层浸润性，5年内的疾病特异性死亡率为11% [7]。总体来说，在BCG治疗开始后出现的所有复发和进展以及因严重不良反应引起的BCG治疗终止均可以称为BCG治疗失败。但事实上BCG治疗失败是一个高异质性患者群体，其中包括对卡介苗完全无反应的患者、最初有反应但后来复发的患者，以及在某些情况下由于副作用而对卡介苗不耐受的患者。Herr等 [8] 在2003年指出，BCG失败缺乏标准分类。事实上，在已发表的文献中，“卡介苗失败”的分类非常混乱，各大指南均尝试将其分类，但目前仍然存在一定的争议 [9] [10]。同时，BCG治疗失败分类的确定与其后续的治疗方案的制定密切相关，因此对BCG治疗失败的分类与定义进行总结具有重要意义 [11]。

根治性膀胱切除术(RC)被认为是BCG治疗失败患者的首选方案，但治疗策略的制定应该根据患者的意愿，生活质量和预期寿命进行调整 [3]。无法否认的是，作为一种侵入性的治疗方式，有一部分病人不适合或不愿意进行根治性手术，因此对于BCG治疗失败又拒绝进行根治性膀胱切除术的患者，后续治疗方案的选择存在困境。

综上，本综述回顾和总结了当前BCG治疗失败的定义与分类及其目前最佳治疗选择，同时归纳了现有以及可能的膀胱癌根治术的替代选择，以期为后续的研究提供依据并指导临床。

2. BCG治疗失败的定义与分类及治疗方案

卡介苗治疗失败一般可以定义为在BCG治疗开始后出现的所有复发和进展以及因严重不良反应引起的BCG治疗终止。国内最新的指南将其定义为：1) 任何时候在随访过程中检测到肌层浸润性膀胱癌；2) 在BCG治疗期间出现高级别肿瘤；3) BCG治疗后复发高级别肿瘤；4) 出现严重不良反应，终止BCG治疗；有其中之一者即为BCG治疗失败 [12]。BCG治疗失败是一个高异质性患者群体，其中包括对卡介苗完全无反应的患者、最初有反应但后来复发的患者，以及在某些情况下由于副作用而对卡介苗不耐受的患者，既往卡介苗灌注的情况以及患者对BCG治疗的反应性的差异会导致不同的复发和进展风险以及预后，进而影响后续治疗方案的选择 [11]。在2005年，Nieder等 [13] 将BCG治疗失败分为4个主要类别，以复发的持续时间和对BCG治疗的反应性来区分。目前多个国际指南包括EAU [3]，IBCG [14] 均对其分类进行了描述并讨论了相应分类的推荐治疗方案，FDA [15] 也在2018年对BCG治疗失败的分类进行了描述，并重点定义了BCG-无反应性NMIBC，目前的分类与定义虽然存在差别但已趋向一致(图1)。

Figure 1. Classification of BCG failure and corresponding standard treatment

图1. BCG治疗失败的分类及相应标准治疗方案

2.1. BCG-不耐受NMIBC

“BCG-不耐受”是指因严重不良事件或症状而导致无法足疗程完成膀胱内卡介苗(BCG)辅助免疫治疗。国际膀胱癌组织(IBCG)指南 [11] 和EAU指南 [3] 将其定义为任何因严重不良事件而停止足疗程膀胱内卡介苗(BCG)辅助免疫治疗的情况。BCG不耐受患者，可以通过减少卧床时间，增加间隔时间，使用消炎药和抗生素来减轻症状 [16]。中危–非肌层浸润性膀胱癌BCG-不耐受者可以选择膀胱内化疗；高危–非肌层浸润性膀胱癌的BCG-不耐受患者仍然推荐进行根治性膀胱切除术。对于不适合或者拒绝进行根治性膀胱切除术的患者可以选择替代根治性手术的其他治疗方式 [11]。

2.2. BCG-难治性NMIBC

“BCG-难治性”是指经6个月BCG治疗仍未到达无病状态。它还包括BCG治疗第一个疗程开始后三个月内出现的任何阶段，分级或疾病程度的膀胱癌进展 [3]。IBCG [11] 将其定义为在诱导治疗开始后6个月仍可以发现高级别NMIBC或在诱导治疗开始后3个月已经发生进展。BCG-难治性NMIBC是BCG-无反应性NMIBC的一部分，预示着其不太可能再从BCG治疗中获益 [15]。标准疗法是进行根治性膀胱切除术，对于不适合或者拒绝进行根治性膀胱切除术的患者可以选择替代根治性手术的其他治疗方式 [11]。

2.3. BCG-复发性NMIBC

“BCG-复发”是指经6个月BCG治疗到达无病状态后出现的高级别复发。可以根据复发的时间分为早期复发(12个月内)，中期复发(12~24个月内)以及远期复发(>12个月) [9]。最后一次BCG治疗后6个月内早期复发是BCG-无反应性NMIBC的一部分，预示着其不太可能再从BCG治疗中获益 [16]。标准疗法是进行根治性膀胱切除术，对于不适合或者拒绝进行根治性膀胱切除术的患者可以选择替代根治性手术的其他治疗方式。而中期以及远期复发可以尝试二次BCG膀胱灌注治疗 [11]。

2.4. BCG-无反应性NMIBC

“BCG无反应”定义了一组复发的高级别Ta/T1/CIS肿瘤患者，尽管有足疗程的BCG治疗，但不能从的BCG治疗中获益。足疗程的BCG定义为复发性Ta/CIS患者至少经历诱导 + 一轮维持(或第二次诱导疗程)，或复发性T1患者至少诱导一轮。最初对BCG有完全应答，但随后在6个月内复发Ta/T1肿瘤或在最后一次BCG暴露后12个月内复发CIS的患者也被认为是BCG-无反应性。BCG-无反应包括BCG-难治以及BCG-复发的早期(6个月)复发组，BCG-无反应性NMIBC的定义将这两组不太可能继续从BCG治疗获益的成分组合在一起，对正在进行的和未来的临床试验的设计与目标人群的选定有很大的益处。BCG-无反应性NMIBC的标准疗法是进行根治性膀胱切除术，对于不适合或者拒绝进行根治性膀胱切除术的患者可以选择替代根治性手术的其他治疗策略(见二)。

3. BCG治疗失败后根治术替代选择

BCG治疗失败的患者中，BCG治疗后复发的NMIBC且未达到BCG-无反应性的可以尝试进行二次膀胱灌注治疗，几项研究评估了第二次诱导治疗对不适合或拒绝手术的患者的疗效，报告的反应率为43%~63% [17] [18] [19]。但BCG-无反应性NMIBC患者包括不符合BCG-无反应性但复发高危肿瘤的均推荐行膀胱根治性切除术 [3]。不可否认的是，作为一项侵入性的手术治疗，有相当一部分病人不适合或者拒绝进行膀胱根治性手术。对于BCG治疗失败特别是BCG-无反应NMIBC患者，又拒绝膀胱根治性手术，目前的治疗选择存在困境。但近年来越来越多的相关临床研究正在进行，治疗选择也正趋向多样化。以下总结了目前已发表的或正在进行临床试验的其他可供选择的治疗策略。

3.1. 膀胱内灌注化疗

对于BCG治疗失败又不适合或拒绝进行根治性膀胱切除术的患者，膀胱内灌注化疗是一种次优选择。现阶段，FDA仅批准了戊柔比星(valrubicin)用于BCG-难治性CIS的治疗，单中心临床试验早期缓解率可达50%，治疗1年后有效率在16%~40%之间，两年完全反应率(CRR)为8%左右 [20]。吉西他滨、多西他赛和紫杉醇也被研究作为卡介苗难治性患者的挽救性膀胱内化疗方案。使用吉西他滨治疗BCG-难治性的I期临床试验结果显示在8周的随访中，完全反应率为39% [21]。随后的II期临床研究显示，既往两次以上BCG治疗失败的患者使用吉西他滨治疗，12个月无病率为28%，24个月无病率为21% [22]。在一项研究中，对18例BCG治疗失败 ≥ 1次的患者进行了膀胱内多西他赛灌注治疗，1年无病率约为22% [23]。在吉西他滨联合多西他赛治疗BCG-难治性NMIBC的研究中，1年无高级别复发率可达49%，两者联合灌注的副作用也小于单药 [24]。膀胱灌注纳米包裹白蛋白紫杉醇早期完全反应率可达36%，3年后无复发率为18% [25]。根据以上结果显示，膀胱内灌注化疗可以作为 BCG治疗失败后的次优选择。

3.2. 设备辅助灌注化疗

离子导入法(EMDA)与热灌注化疗是BCG治疗失败患者的一项很好的选择。离子导入法是通过放置在膀胱内的电极和接地电极增强膀胱内化疗药物(特别是丝裂霉素C)穿透膀胱壁的技术。但目前关于其在BCG治疗失败患者中应用的研究非常有限。最近的一项研究使用EMDA/MMC对BCG-难治性NMIBC患者治疗的3年随访发现，根据TNM分级(TaG3、T1G3、CIS、TaT1G3 + CIS)对患者进行分层，无病率分别为75、71.4、50、25% [26]。热灌注化疗是膀胱内灌注丝裂霉素C或阿霉素与热疗的结合，通过微波设备将膀胱壁加热到约42℃。在一项II期临床试验中，使用Unithermia ((R))热灌注化疗装置对34名BCG治疗失败患者进行治疗，在41个月的平均随访期中，复发和进展率分别为35.3和23.5%，除5例外，毒性均未超过2级 [27]。综上，EMDA/MMC与热灌注化疗治疗BCG治疗失败患者的研究较少，但目前的数据显示两者可以作为BCG治疗失败后的二线治疗选择。

3.3 基因治疗

3.3.1. 干扰素(IFN-α)基因治疗

IFNα是一种免疫增强剂，在一些癌症中具有抗肿瘤效应。在2011的I期临床试验 (rAdIFNα2b/Syn3)中，通过腺病毒将干扰素基因整合到尿路上皮并进行表达，产生干扰素α-2b具有抗肿瘤活性，14例BCG治疗失败患者均证实了基因转移，两年无病生存率达到28% [28]。随后在2017年的II期临床试验中，对BCG-无反应性NMIBC患者，乳头状瘤与原位癌的一年无复发率分别为50%和35% [29]。与目前唯一经过批准的戊柔比星的一年无复发率为10%相比，其在BCG-无反应性NMIBC的治疗方面取得了显著的进展 [20]。目前III期临床试验正在进行中 [30]。

3.3.2. 溶瘤免疫疗法

临床试验CG00700报告了一种正在研究溶瘤免疫疗法，其基础是一种改良的普通感冒腺病毒主干，其中包含一个癌症特异性启动子和一个GM-CSF (粒细胞巨噬细胞刺激因子)转基因。它可能有两种作用机制：在肿瘤细胞内复制，导致细胞裂解和死亡；然后，癌细胞的破裂会释放出肿瘤来源的抗原，以及GM-CSF，这可以刺激全身包括身体自身的白细胞的抗肿瘤免疫反应 [31]。其多中心II期临床试验在6个月时复发率为47%，长期疗效仍在观察中 [30]。

3.3.3. VB4-845 (Vicinium)

Vicinium是由一种重组人源化抗EpCAM抗体与绿脓杆菌外毒素A偶联而成。在高级别NMIBC细胞中常见EpCAM高表达，该药物一旦结合癌细胞表达的EpCAM后将会被转运至细胞内，从而诱导细胞凋亡。III期临床试验(NCT02449239)显示对于BCG无反应性复发CIS的患者，3个月完全缓解率为42%，目前BCG无反应性NMIBC患者的一年无病生存率正在随访中 [30]。

3.3.4. BC-819

BC-819通过重组dsDNA质粒传递白喉毒素-A(DTA)，它包含H19基因调控序列，驱动细胞内毒素的表达。在治疗BCG治疗失败的患者中，其完全缓解率为22%，已完成的II期临床数据显示复发率为33% [32]。

3.4. BCG佐剂免疫治疗

添加BCG佐剂来增强免疫反应是比较常见的疗法。临床试验S1602通过在患者皮下注射BCG疫苗的方式这导致细胞毒CD8⁺T细胞浸润膀胱壁，从而增加其对膀胱内BCG灌注治疗的反应 [33]。PANVAC (包含CEA和MCU-1联合共刺激分子的病毒转基因)和HS-410 (热休克蛋白)都有增强免疫反应的作用。经过基因修饰的新型卡介苗VPM1002显示了更强的免疫原性，目前正处于I/II期临床试验阶段 [30]。治疗伤寒的疫苗Ty21a，目前作为BCG的膀胱灌注替代品也正在进行临床试验(NCT0341236) [30]。

3.5. 其他免疫治疗

随着免疫检查点抑制剂治疗在肌层浸润性膀胱癌中应用的成功 [34]，最近也有研究考虑采用PD-1/PD-L1治疗BCG无反应性NMIBC。Keynote-057试验 [30] 报道了帕博利珠单抗在BCG无反应性的CIS患者中，103例患者有31%的患者持久缓解，中位随访14个月，未见进展至MIBC或转移。在两项正在进行的临床试验中，系统(NCT02625961)和膀胱内(NCT02808143)帕博利珠单抗的疗效正在分别对BCG-无反应和BCG-难治性NMIBC患者进行评估 [30]。

ALT-801与ALT-803是目前用于NMIBC治疗的非PD-1免疫药物。ALT-801是一种包含IL-2的重组融合蛋白，IL-2与针对细胞表面p53肿瘤抗原的T细胞受体连接发挥抗肿瘤作用 [35]。IL-2和免疫刺激物IL-15密切相关，结合后可转化为IL-15/L-15R复合蛋白(ALT-803)，ALT-803作为内源性CD8⁺T细胞的激动剂，可增强机体对BCG的免疫应答能力，具有良好的安全性与有效性 [36]。来那度胺也具有直接杀肿瘤，抗肿瘤血管生成和免疫调节作用，可作为BCG治疗的佐剂提高疗效 [37]。

3.6. 三明治疗法

三明治疗法即经尿道电切联合同步放化疗，已经在T1，T2期膀胱癌的治疗研究中验证了较好膀胱保留率和耐受性 [38]。目前肿瘤放疗学会启动了II期临床研究希望验证其在BCG-无反应性NMIBC患者中的作用，或可成为BCG治疗失败后的一种选择。

4. 结论

BCG治疗失败是一个高异质性患者群体，他们经历不同类型的复发和进展，明确BCG治疗后失败的分类与定义对标准治疗方案的选择有着重要的作用。目前膀胱根治性切除术仍是BCG治疗失败特别是BCG无反应性NMIBC患者的最优选择。但不适合或拒绝根治术的患者的选择也正趋向于多样化，很多临床研究也正在进行，未来将会有更多的治疗选择，使患者得以保留膀胱，获得更好的预后。

NOTES

^*通讯作者。