小间质瘤的诊疗进展

Progress in Diagnosis and Treatment of Small Gastrointestinal Stromal Tumors

摘要: 胃肠道间质瘤(GIST)是一种消化系统潜在恶性的间叶性肿瘤，其具有早期临床症状不典型的特点，给临床诊治带来困难。随着内镜技术的不断发展，越来越多的GIST被早期发现，可对于直径 ≤ 2 cm的小GIST的治疗目前国内外尚无统一的标准。对于无症状且经超声内镜检查不伴有高风险特征的小间质瘤可随访观察，具有高风险特征的小GIST可行外科手术治疗或消化内镜治疗。近年来，随着消化内镜器械、技术的迅速发展，多种内镜诊疗技术被广泛应用于小GIST的治疗，其安全性也被得到广泛认可。

Abstract: Gastrointestinal stromal tumor (GIST) is a potential nausea mesenchymal tumor of the digestive system. It has the characteristics of atypical early clinical symptoms, which brings difficulties to clinical diagnosis and treatment. With the continuous development of endoscopic technology, more and more GISTs have been found early. There is no unified standard for the treatment of small GISTs with diameter ≤ 2 cm at home and abroad. Small stromal tumors that are asymptomatic and do not have high-risk characteristics by ultrasonic endoscopy can be followed up. Small gist with high-risk characteristics can be treated by surgery or digestive endoscopy. In recent years, with the rapid development of digestive endoscopic instruments and technologies, a variety of endoscopic diagnosis and treatment technologies have been widely used in the treatment of small gist, and their safety has been widely recognized.

1. 前言

胃肠道间质瘤(GIST)被认为是胃肠道潜在的恶性间叶组织源肿瘤，CD117和DOG1在免疫组织化学(IHC)染色中通常为阳性，因此可用于确认诊断 [1]。GIST的临床发病率接近每年十万分之一。大多数GIST起源于胃(60%)，其次是小肠(30%)和结肠/直肠(5%) [2]；然而，GIST可能发生在任何地方的胃肠道和腹腔，包括大网膜和肠系膜。尽管GIST可以在任何年龄出现，包括年龄 < 20岁的儿童和年轻人，大多数GIST是在中年人中发现的。淋巴结转移是罕见的，但儿科类型的GIST除外，尤其是编码琥珀酸脱氢酶(SDH)基因突变或SDH失活的GIST。胃肠间质瘤主要传播到肝脏和腹腔。GIST通常由病理诊断检查确诊，GIST形态可显示梭形(70%)、上皮样(20%)或混合特征(10%) [3] [4]。其恶性程度与肿瘤大小密切相关，一般肿瘤越大其恶性程度越高。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)将小GIST被定义为最大直径在1到2厘米之间，微GIST是<1厘米。《中国胃肠道间质瘤诊断治疗共识》将小GIST定义为≤2 cm。在本综述中，采用《中国胃肠道间质瘤诊断治疗共识》将小GIST定义为≤2 cm [5] [6]。大多数胃小GIST可能表现出良性临床行为，只有具有高风险特征的胃小GIST可能进展为恶性。目前手术治疗仍然是治疗原发性GIST的主要手段，也是唯一可能治愈GIST的方法。小GIST手术适应症包括症状性GIST和具有高风险特征的小GIST (随访期间边界不规则、囊性间隙、溃疡、回声灶、内部异质性和肿瘤进展)；无高危特征的小GIST可通过定期内窥镜超声检查进行随访追踪。对于小肠和结直肠GIST，由于其恶性程度更高，无论大小，均应进行手术切除。手术入路和手术方法根据肿瘤大小、位置、生长模式和手术团队选择。近年来，随着消化内镜器械、技术的迅速发展，多种内镜诊疗技术被广泛应用于小GIST的治疗，消化内镜相较于腹腔镜手术与开放手术相比侵袭性更小 [7]。切除后，进行病理检查以确定诊断和风险评估是必要的，对高危GIST也建议进行基因分型。消化内镜下切除技术虽然可行，但也存在瘤体破裂消化道穿孔等风险，对于消化内镜医师技术要求较高。因此各种国家和国际指南中，最佳治疗策略也不明确。

2. 小GIST的诊断

GIST临床症状无特异性，可表现为消化道出血、穿孔、腹部肿块、腹痛、消瘦，少数患者也可出现便秘或消化道梗阻。放射学检查可能无法提供有关GIST可靠的有用数据。可以通过使用内窥镜检查和计算机断层扫描(CT)扫描来发现和诊断。CT扫描还有助于确定继发性GIST如肝转移。GIST的诊断应与其他粘膜下肿物(SMT)相鉴别。尽管某些类型的SMT，例如脂肪瘤和血管球瘤，可以在内窥镜和/或放射学上诊断，但是大多数SMT在病理检查之前不能被诊断 [8] [9]。由于SMT标本很少通过常规内镜活检获得，内窥镜超声(EUS)引导的细针穿刺(EUS-FNA)是获取组织样本进行后续病理诊断的最佳方法。虽然内镜和EUS可用于SMT的诊断和随访，但这种检查可能会忽略SMT的外在或外生性生长，并且可能需要CT扫描来充分表征这些肿瘤 [10]。尽管将潜在的恶性GIST与其他良性或非肿瘤性病变区分开很重要，但仅通过内窥镜检查甚至通过EUS进行区分是非常困难的。小GIST的一般特征是弹性的，坚固的，通常是梭形细胞的，在固有肌层内清楚划界的病变，或者很少附着于肌层粘膜，可以使用各种成像方式进行评估。在常规内窥镜检查期间，可以通过用活检钳或其他装置轻轻压缩肿瘤来估计弹性，当用镊子容易压迫病变(阳性“缓冲征”)时，可能是脂肪瘤或囊肿。EUS是评估肿瘤形状，大小，生长类型，内部回声，异质性和起源层的重要成像方式；因此，大多数间充质肿瘤，包括GIST可通过EUS仔细检查与其他病变区分开来 [11] [12] [13]。虽然CT扫描和磁共振成像研究通常用于获得大型胃肠道肿瘤的信息， [14] 但这些方式可能会错过较小的病变，如小SMT和小GIST [15]。因此，与EUS相比，这些检查除了表现出外在生长的病变外对于小病灶的检查可能不是很有帮助 [16]。正电子发射断层扫描(PET-CT)扫描可能是一种选择。然而，由于它们的大小和低有丝分裂计数，大多数小GIST被认为是PET阴性的。对于这些GIST的诊断，PET-CT不一定优于EUS，除非在非常罕见的具有高有丝分裂活性的肿瘤中。目前，GIST的诊断只能在获得适量的肿瘤组织后通过免疫组织化学染色的病理学检查来确认。日本GIST指南指出，当肿瘤在EUS随访期间具有恶性生长特征，肿瘤溃疡，内部回声异质性和/或边缘不规则时，SMT包括GIST可能是潜在的恶性肿瘤 [17]。由于完整的粘膜覆盖，常规活组织检查对于小GIST获得适量的肿瘤组织是无用的。相比之下，EUS-FNA是可行的，更有助于小GIST的安全和准确的组织学诊断 [18]。EUS-FNA的适应症包括没有确诊病理诊断的SMT，这可能需要手术治疗，具体取决于其组织学。EUS-FNA不推荐用于计划手术的肿瘤患者或放射影像学和/或内窥镜检查中明显良性肿瘤的患者 [19]。目前，由于GIST的异质性以及难以准确估计抽吸细胞的有丝分裂计数，使用EUS-FNA或活检获得的小样本进行组织学评估无法估计转移风险。因此，EUS-FNA和/或活组织检查的目的是为治疗选择做出诊断决策，但不用于风险评估。

3. 治疗方法

小GIST的治疗目标包括控制症状和通过手术治愈恶性病变。使用EUS，即使通过病理检查，也不能总是将具有转移或复发潜能的恶性GIST与惰性病程的GIST区分开。然而，当小型胃GIST在初始EUS时显示间隔增大或具有高风险特征时，应将其切除，适应症包括有症状和潜在恶性或恶性的SMT经病理证实为恶性肿瘤。没有这些特征的胃小GIST定期进行EUS随访。大多数GIST指南建议EUS在6个月内进行初步短期随访，随后进行年度随访，直到有任何肿瘤生长，EUS高危特征或症状的证据为止 [20]。一项研究表明，3年内定期进行内镜检查并不会恶化小GIST患者的预后，这表明在临床实践中可以接受更轻松的随访。随访期间肿瘤生长并不常见。在2年内偶然发现的胃SMT中，有5%的间隔增长，即使在组织学证实的GIST中也是如此 [21]。但是，这仅适用于胃GIST。如果小GIST位于小肠，结肠或直肠，我们建议进行手术。

4. 手术方式的选择

手术的目的包括宏观上完全切除，避免肿瘤破裂和损伤显微镜下呈阴性的假胶囊边缘 [22]。目前小GIST的治疗方式多样，各种类型的手术方式包括传统开腹手术治疗，腹腔镜手术及消化道内镜下治疗。具体手术方式取决于小GIST的位置及外科医生和消化内科医生团队的经验技术。标准腹腔镜手术或缩孔手术可用于胃大弯、前壁和后壁的病变。因为胃小GIST很少发生淋巴结转移，预防性淋巴结切除术对于大多数GIST来说，不需要进行。常见的腹腔镜下手术方式如腹腔镜下胃楔形切除、外翻切除和大部切除等。一些回顾性研究表明腹腔镜手术是可行和安全的，较传统开腹手术侵入性更小，平均住院时间、术后疼痛和术后肠功能恢复等方面，均较开放手术有优势，并长期肿瘤学结果与开放手术无明显差异 [23] [24] [25] [26] [27]。

在腹腔镜手术中，吻合器是非常重要的，建议使用提取袋防止潜在的肿瘤细胞溢出和植入。当肿瘤位于胃小弯上时，广泛的切除病灶损伤迷走神经可能，导致残胃畸形和胃淤滞，应避免。腹腔镜手术在技术上要求很高，尤其是当肿瘤位于胃食管交界处、幽门、十二指肠或直肠下部时具有挑战性。腹腔镜辅助手术有助于手术切除和治疗交界性肿瘤的重建。最近，一些腹腔镜手术方法，包括腹腔镜和内窥镜合作手术(LECS)已经被开发出来用于临床胃食管交界处附近和幽门的胃小GIST以保留连接功能 [28]。选择手术入路，取决于肿瘤大小、位置、生长模式和肿瘤团队的经验。如果有淋巴结肿大，应局限性切除然，后清除显示淋巴结。

对于源自粘膜肌层的浅表GIST，通过内窥镜切除术进行腔内入路(ER)是一种选择 [29]。内镜下切除治疗胃小GIST主要指内镜粘膜下剥离(endoscopic submucosal dissection, ESD)及内镜全层切除(endoscopic full-thickness resection, EFR)两种技术。因为存在不完整切除、消化道穿孔、肿瘤种植等原因，在进行ER之前，它应该在EUS上确认肿瘤位于粘膜肌层和固有肌层完好无损。切除此类肿瘤的适应症包括症状，高风险特征或体积增大。随着消化内镜器械、技术的迅速发展，越来越多报道的证实了内镜下治疗的可行性。这些研究将内镜切除与腹腔镜切除的有效性与安全性相比较，研究发现经内镜下切除小GIST较腹腔镜切除胃小GIST耗时更短且进食时间更早，并且两者在术中出血、术后住院时间、术后排气时间及术后并发症发生率上无明显差异。不过研究显示内镜下切除的切缘阳性率较腹腔镜下切除者更高，不过两组患者5年内的无病生存率无明显差异 [30]。内镜下切除胃小GIST最常见并且棘手的并发症是出血和穿孔，对于位于粘膜面的出血都可以内镜下止血，但是位于浆膜面或者腹腔内出血，内镜下止血比较棘手。对于来源于胃固有肌层的GIST，为了达到完整切除目的，往往都会造成穿孔，不过最近随着内镜技术及器械的发展，对于内镜下穿孔的修复一般难度不大。但要达到完整且除，避免瘤体破裂及减少穿孔的发生，内镜下治疗应在器械设备先进及经验丰富的内镜中心治疗。

对于一些特殊部位的小GIST，因为发病率很低，缺乏临床研究及循证医学证据。位于十二指肠及其他部位的小肠GIST，内镜下治疗不可取，通常行传统开腹手术治疗及腹腔镜治疗。当小GIST位于食管时，一些研究表明内镜下切除术是安全可行的，且远期预后优于食管切除术 [31]。位于低位直肠的GIST由于经肛门切除更方便，一般选择经肛门切除。

小GIST是一种潜在恶性肿瘤，因此术后的病理及基因检测是有必要的，尤其是核分裂象大于5/5 mm² 的GIST建议行基因检测，来指导后续靶向药物治疗。检测基因突变的位点，至少应包括c-Kit基因的第9、11、13和17号外显子以及PDGFRA基因的第12和1号外显子。小GIST核分裂象一般少见，野生型较非小GIST占比高 [12]。既往文献表示，胃小GIST，不论核分裂象多少，无复发及转移风险，对于非胃小GIST，核分裂象 ≤ 5/5 mm²者，也无复发转移风险，非胃小GIST，核分裂象 > 5/5 mm²者，复发转移风险为 50%~54% [32]。对于核分裂象 > 5/5 mm²非胃小GIST术后均应接受伊马替尼靶向治疗，推荐进行基因检测以便于预测治疗疗效 [33]。

5. 结论

大多数临床研究中胃肠道间质瘤都被认为是潜在的恶性肿瘤。大多数小GIST可能表现出良好的临床行为，无论是手术还是ER都不适用于非危险性小GIST，除非有症状。因为小GIST并不能通过放射和内窥镜检查来鉴定为良性或恶性，在临床实践中，EUS可用于评估大多数小GIST，且EUS-FNA可以安全地用于测量>1 cm的SMT，因此建议对这些肿瘤进行EUS和/或EUS-FNAS。手术适应症包括具有高风险特征或有症状的小GIST。当GIST位于小肠、结肠或直肠，即使测量<2 cm也应进行手术。对于小型胃GIST，应根据肿瘤大小、部位、生长方式和肿瘤团队选择手术方式和手术方法。准确评估小GIST危险度对临床治疗方案的选择具有重要意义，虽然目前消化内镜下治疗尚未被作为GIST的常规治疗，但越来越多的报道证实了消化内镜的优势与安全性，未来或有望成为高危险特征的胃小GIST的首选治疗。

参考文献