托法替布在类风湿关节炎治疗中的临床研究进展

Advances in Clinical Study of Tofacitinib in the Treatment of Rheumatoid Arthritis

摘要: 类风湿关节炎(RA)是一种以持续性滑膜炎、侵蚀性关节炎为特征的自身免疫病。近年来，研究发现JAK/STAT信号转导通路在RA发病中发挥着重要作用，成为了RA治疗的新靶点。新型口服药物托法替布(tofacitinib)能够选择性抑制JAK3信号转导通路，抑制RA患者滑膜成纤维细胞增殖及损伤软骨组织的进一步破坏，其对治疗RA的疗效及安全性已得到了充分研究和证实。本文就现阶段托法替布在类风湿关节炎治疗中的最新研究进展作一综述。

Abstract: Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease characterized by persistent synovitis and erosive arthritis. In recent years, studies have found that JAK/STAT signal transduction pathway plays an important role in the pathogenesis of RA and has become a new target for RA therapy. Tofacitinib, a new oral drug, can selectively inhibit JAK3 signal transduction pathway and inhibit the proliferation of synovial fibroblasts and further damage of injured cartilage tissue in patients with RA. Its efficacy and safety in the treatment of RA have been fully studied and confirmed. This article reviews the latest research progress of tofacitinib in the treatment of rheumatoid arthritis.

1. 引言

类风湿关节炎(RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的自身免疫性疾病，其基本病理特点是持续性滑膜炎、血管翳形成，并逐渐引起软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失 [1]。在我国，RA的发病率为0.20%~0.93%，其中48.0%的RA患者因病情控制不佳或合并呼吸系统、心血管系统、血液系统等多系统受累从而致使身体机能、工作能力及社会参与度显著下降 [2] [3]。目前用于治疗RA的药物主要有非甾体抗炎药(NSAID)、改善病情抗风湿药(DMARD)和糖皮质激素，其中传统抗风湿药(csDMARD)的代表甲氨蝶呤(MTX)和以肿瘤坏死因子阻滞剂(TNFi)为代表的生物抗风湿药(bDMARD)以及二者联合使用是目前临床一、二线用药的主导 [4]。大部分患者在接受上述药物的单一或联合治疗后临床症状及疾病活动度均可获得一定程度的缓解，但仍有少数患者对上述药物治疗无应答或因严重不良反应而停药，从而导致疾病控制不佳、预后差。

近年来，随着对JAK/STAT信号通路在肿瘤、神经系统、心血管系统等疾病中的广泛研究，其在风湿免疫性疾病中的重要作用也受到越来越多的关注。托法替布(Tofacitinib)是一种小分子靶向合成的口服JAK抑制剂，其对JAK激酶具有较高选择性，通过抑制JAK激酶磷酸化(主要是JAK1、JAK3)从而阻断JAK/STAT信号通路，抑制有关炎性因子的释放，达到有效抗炎、快速改善病情、缓解临床症状的治疗效果 [5]。前期已完成的II期 [6] [7]、III期临床实验 [8] - [13] 均证实了托法替布治疗RA的良好疗效及可接受的安全性。欧洲抗风湿病联盟以及中华医学会风湿病学分会均在其最新的诊疗指南中推荐将托法替布用于经传统改善病情抗风湿药物或联合生物制剂治疗均失败的RA患者并肯定了其在RA治疗中的地位，但托法替布能否成为治疗RA的一线用药仍需要更多的临床数据支持。本文将结合最新的临床研究对托法替布的有效性、安全性、经济性作一总结。

2. 托法替布治疗RA的机制

在RA滑膜组织中，浸润的单核/巨噬细胞、淋巴细胞等通过自分泌或旁分泌产生大量细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF、IFN、GM-CSF等)，这些促炎因子可激活JAK/STAT信号通路，后者对RA的持续慢性炎症状态以及软骨破坏具有重要作用 [6]。JAK家族由JAK1、JAK2、TYK2、JAK3组成，JAK1和JAK2在机体生长、神经系统发育和造血方面发挥重要作用，而TYK2、JAK3主要参与NK细胞、T细胞、B细胞等淋巴细胞的生长、成熟，调控机体体液免疫。在RA中，JAK/STAT信号通路被上述一系列细胞因子激活并在滑膜中高表达，其可通过调控促炎因子及趋化因子的基因转录而促进滑膜炎症反应 [7]，亦可通过抑制成纤维细胞凋亡、促进T细胞成熟及抗体产生而调控RA中滑膜细胞的异常生长、存活，形成滑膜细胞“凋亡抵抗”并诱导关节慢性炎症反应 [8]。此外，JAK/STAT信号通路的持续激活还通过诱导金属基质蛋白酶(MMP)产生，催化破骨细胞成熟、活化，最终导致软骨和骨的破坏 [9]。

托法替布主要通过与JAK1、JAK3的ATP结合位点相作用从而抑制JAK激酶磷酸化并阻断STAT蛋白的下游激活。在RA中，JAK1与IL-6、IFN、IL-10等炎症因子的激活密切相关，而JAk3通过介导IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21信号传导以活化T细胞。抑制JAKs则可通过抑制IL-2、IL-4而减少促炎因子合成、抑制成纤维滑膜细胞中IL-6、IL-8、MMP-3的产生从而改善滑膜炎症和关节破坏，亦可通过抑制IFN-γ介导的信号转导来抑制单核/巨噬细胞、树突状细胞的抗原呈递能力、抑制淋巴细胞的增殖分化、活化以及抗体产生从而在细胞水平上减缓或改善软骨及骨的破坏 [10]。

3. 有效性

前期完成的II期已证实，托法替布与对照组相比无论是单用亦或联合MTX均可获得显著的ACR20应答率，且治疗效果呈剂量依赖性 [11] [12]。此前已完成的III期临床试验结果表明，针对csDMARD或TNFi反应不敏感的活动性RA患者，托法替布单用或联合csDMARD可较对照组明显改善患者临床症状及预后 [13] - [18]。其中，在2项为期6个月的III期临床试验中 [13] [14]，将对至少csDMARD或bDMARD反应不足的活动性RA患者随机分为托法替布组(5 mg/10 mg bid)、安慰剂组(第3个月时安慰剂治疗无反应的患者随机增加托法替布5 mg bid或10 mg bid治疗，其余安慰剂组患者在第6个月时接受上述托法替布治疗)，在治疗3个月后，托法替布组患者的ACR20应答率、HAQ-DI较基线的平均变化、疾病活动度评分DAS28 (ESR) < 2.6均较安慰剂组有显著改善。此外，与安慰剂组相比，托法替布组患者报告的结局指标(PRO)包括患者总体评价(PtGA)、疼痛评分(Pain)、慢性病治疗功能评估-疲劳量表(FACIT-F)、SF-36精神健康总评(MCS)等其他指标亦有统计学意义上的显著改善，其中疼痛、FACIT-F、MCS等评分指标持续改善可达12个月 [19] [20]。

在一项为期12个月的临床试验中 [15]，将792例对一种或几种DMARDs (包括csDMARD、bDMARD)反应不敏感的活动期RA患者随机分为托法替布5 mg组、托法替布10 mg组及安慰剂组。结果显示与安慰剂组对比，托法替布组在治疗第2周时即出现显著的ACR20、50应答率，10 mg组在第2周时还可实现显著的ACR70应答率，5 mg组在治疗第4周时亦达到良好的ACR70应答率。此外，与安慰剂组比较，治疗12个月时托法替布组上述主要指标以及包括PtGA评分、Pain评分等其他指标在内的广泛PRO均实现了有临床意义的持续改善，进一步证明了托法替布除改善潜在的疾病活动性外，还可以改善RA患者的疼痛、身体功能、疲劳和睡眠等 [21]。在一项为期24个月的临床试验中 [16]，将接受背景甲氨蝶呤治疗的797例RA患者随机分为托法替布组(5 mg和10 mg)、安慰剂组，治疗12个月时的中期研究数据结果显示：与安慰剂组相比，托法替布治疗可显著改善患者的疾病活动性及临床症状，还可在放射学证据上抑制RA患者关节结构性损伤的进展。

不同于前几项研究，Lee等 [18] 的研究直接将托法替布与传统治疗一线药物MTX进行比较。该研究对956名初诊或以前从未接受MTX的患者随机分为甲氨蝶呤组、托法替布5 mg组及托法替布10 mg组，结果显示在治疗6个月时，托法替布5 mg组和托法替尼10 mg组的ACR70反应率显著高于甲氨蝶呤组(分别为25.5%、37.7%、12.0%，P < 0.01)，且托法替布组在减缓RA患者关节结构性损伤的进展方面较甲氨蝶呤组更有优势，上述差异随研究进展在12个月、24个月时仍存在且有统计学意义 [22]。在最新一项为期12个月的IIIb/IV期、双盲、随机对照实验 [23] 中，将对MTX反应不足的1146例活动性RA患者随机分为托法替布组(5mg bid)，托法替布(5 mg bid) + MTX组、阿达木单抗(40 mg q2w) + 甲氨蝶呤组，以治疗6个月时ACR50的应答率为主要研究终点，结果显示托法替布单用或联合MTX治疗活动性RA的效果不逊于阿达木单抗 + MTX，甚至略优于后者(ACR50应答率分别为38%、46%、44%，P > 0.01)，这与此前Van等 [17] 的研究结果一致。

上述研究证实了托法替布在短期内的显著有效性，但其长期有效性和安全性尚需更有力的研究证据。一项来自日本RA患者的长期扩展研究(LTE)结果表明 [24]，在第12 周时，ACR20、50、70应答率分别为88.6%、65.5%和42.5%，并近乎稳定持续至整个治疗过程，其他如HAQ-DI、DAS28-4 (ESR)、SF-36等指标改善亦可持续至第204周。随后Cohen等 [25] 的研究亦观察到托法替布在RA治疗中的持续有效性。在最新一项纳入4481名RA患者、疗效观察长达8年的长期扩展研究(LTE)中 [26]，接受托法替布5 mg bid或10 mg bid治疗的患者ACR20、50、70应答率及HAQ-DI较基线的平均变化、DAS28-4 (ESR)、临床疾病活动指数(CDAI)等指标的改善效果随时间推移稳定存在，证明托法替布可持续改善RA患者的体征、症状及身体功能。

4. 安全性

上述II期 [11] [12]、III期 [13] - [18]、IIIb/IV期 [23] 及长期扩张研究 [24] [25] [26] 的安全性研究结果表明，托法替布除增加带状疱疹感染发生率以外的总体安全性及可控性与bDMARD相似。最常报道的不良事件为感染、实验室参数变化、恶心及呕吐、腹泻等胃肠道症状，其他不良事件还包括高血压、心血管事件、血栓栓塞、间质性肺病、恶性肿瘤等。

在上述研究中，感染是最常见的不良事件，主要包括上呼吸道感染、鼻咽炎、支气管炎等常见疾病，带状疱疹病毒(HZV)感染、结核杆菌感染以及乙肝病毒感染等严重不良事件少见但仍有报道。Curtis等 [27] 研究发现：与使用bDMARD (包括TNFi制剂、利妥昔单抗等)相比，托法替布治疗相关的HZV发病率约是前者的2倍，且年龄较大、女性、泼尼松 > 7.5 mg/天可能是导致患者HZV感染风险增加的危险因素。Winthrop等 [28] 的研究证实了上述结论，并表示年龄、女性、使用激素、托法替布的剂量以及亚洲患者均可作为HZV感染的独立危险因素。目前关于托法替布导致HZV感染风险增加的具体机制尚不清楚，建议在治疗前通过评估患者抗体谱(针对HZV的IgM、IgG)以降低HZV感染风险。

此外，RA患者合并结核(TB)感染的风险较一般人群更高，这可能与托法替布抑制JAK-STAT信号通路的作用机制有关。在一项长达8.5年的长期扩展研究中 [25]，结果发现接受托法替布(5 mg bid/10 mg bid)治疗的6194名RA患者中有36名患者发生结核感染，总发病率为每100人年0.2 (95%CI: 0.1~0.3)，且托法替布10 mg bid的发病率高于托法替布5 mg bid，而大多数病例均发生在结核病背景发生率很高的国家或地区(包括韩国、中国大陆、中国台湾等)。HBV感染是我国乃至全球的一大健康问题，而在RA患者中，HBV病毒可能因免疫抑制治疗而重新激活。一项针对台湾地区的回顾性研究 [29] 发现，1.7%的患者出现HBV再激活，与接受csDMARD或bDMARD治疗所报告的比率相似 [30] [31]。目前，由于大量临床试验几乎均排除了HBV、HCV感染患者，因此托法替布在HBV、HCV疾病背景下的安全性仍有待进一步研究。

实验室指标变化是托法替布治疗的另一常见不良反应。在上述多项试验中，接受托法替布治疗的RA患者往往出现中性粒细胞、淋巴细胞、NK细胞、血小板数量、血红蛋白浓度下降以及胆固醇(HDL-c, LDL-c)、血清肌酐、肝转氨酶水平升高。这些实验室参数的变化很可能由托法替布对JAK家族的抑制作用所导致，但上述实验室指标变化在治疗过程中轻微而稳定，且多数变化通常可自行缓解或稳定在可接受的水平，极少出现随治疗延长而继续进展，甚至导致停药的情况。值得注意的是，针对淋巴细胞计数 < 0.5 * 10³/mm³的RA患者需警惕其发生严重感染的风险增加 [32]。

除感染等常见报道外，部分病例亦报道了在托法替布治疗过程中出现恶性肿瘤、胃肠道穿孔、间质性肺病、心血管事件以及血栓栓塞等少见的严重不良事件。其中值得注意的是，胃肠道穿孔是一种高致死率的严重不良事件，RA患者因使用非甾体类抗炎药、糖皮质激素等药物致使其发生胃肠道穿孔风险较一般人群高，而Xie等 [33] 的研究表明托法替布可能会进一步增加这种风险。此外，高龄、合并糖尿病、憩室炎及其他胃肠道疾病、泼尼松用量 > 7.5 mg/d可作为胃肠道穿孔的重要风险预测指标。因此，在合并有上述危险因素的RA患者中应注意使用托法替布的获益–风险平衡。此外，现有研究发现接受托法替布或bDMARD治疗的RA患者恶性肿瘤总体发病率与普通人群相似，但在某些特定部位恶性肿瘤(肺癌、淋巴瘤和非黑色素瘤癌、乳腺癌)的发病风险可能增加 [34] [35] [36] [37]，因此，建议对癌症高风险患者进行全面评估并定期检查。另一方面，关于托法替布在间质性肺病、血栓栓塞、心血管事件方面的安全性研究可得甚少，Verden等 [38] 的分析研究提示JAK激酶抑制剂可能对血栓栓塞性疾病有普遍作用，可能会增加RA患者血栓栓塞风险，但上述研究由于纳入研究对象及数据有限因而尚未得出明确结论。

5. 经济性

RA作为一种慢性疾病，疾病本身所导致的关节症状及累及心血管、呼吸、血液等多系统并发症或合并症使其治疗需要大量的医疗资源，为患者个人及家庭带来巨大的经济负担。近年来，随着多种生物制剂的出现，大多RA患者在使用生物制剂治疗后病情可有所改善，但随着治疗进展，仍有部分患者多因药物不耐受或经济原因停用从而导致疾病控制不佳，严重影响其生活质量及远期预后。Claxton等 [39] 的经济模型研究结果表明，用于对甲氨蝶呤反应不足的患者时，与阿达木单抗、依那西普、赛妥珠单抗和托珠单抗相比，托法替布无论单用亦或联合使用均较前者的治疗成本更低。而其随后的另一项成本–效益模型研究结果发现，托法替布无论是作为MTX治疗失败的二线治疗还是TNFi治疗失败后的三线治疗均具有良好的疗效及成本效益 [40]。在Lei等 [41] 最近发表关于托法替布治疗中国中重度类风湿性关节炎的成本–效果分析研究结果亦表明，针对传统DMARD药物治疗失败的中重度活动性RA患者，托法替布作为一线和二线治疗可明显节省治疗成本，而作为三线治疗方案亦具有不错的成本效益。综上所述，针对MTX或TNFi治疗反应不足的活动性RA患者，及早使用托法替布可能会获得更经济的成本效益及良好疗效，增加患者获益程度。

6. 展望

作为新一代的JAK激酶抑制剂，托法替布已逐渐成为广泛用于类风湿关节炎临床治疗的又一新型武器，尤其是针对MTX治疗失败或TNFi反应不足的中重度活动性患者。托法替布在类风湿关节炎治疗中显著而持续的有效性、稳定而可控的安全性、良好的经济适用性凸显了其作为RA二线治疗的重要地位以及有望发展为RA一线治疗的新潜力。

基金项目

风湿免疫四川省省属高校科研创新团队建设计划(14TD0021)，四川大学华西医院专职博士后研发基金(18HXBH017)。