PLR对于胰腺癌手术患者预后的相关性研究

Prognostic Significance of PLR in Patients with Pancreatic Cancer

摘要: 目的：全身炎症标志物与包括胰腺癌(Pancreatic Cancer)在内的各种癌症患者的生存率相关。本研究的目的是探讨血小板、淋巴细胞数比值(PLR)对胰腺癌手术患者的预测价值。方法：回顾性分析2013年8月至2019年12月在青岛大学附属医院住院并于2020年12月随访的胰腺癌手术患者。收集临床资料和实验室检查指标，计算PLR值，并使用Youden指数确定最佳截止值。Kaplan-Meier绘制生存曲线，曲线之间的差异通过Log-Rank检验进行分析。采用Cox比例风险模型，通过单因素与多因素分析评价PLR对于胰腺癌手术患者预后的预测价值。结果：共有214名患者(中位年龄60.29岁；128名[59.8%]男性)符合纳入标准。根据约登指数，将患者分为高PLR组和低PLR组，最佳截止值为127。通过Cox比例风险回归模型对患者生存期及无病生存期进行单因素及多因素分析，多因素分析结果示，PLR与总生存期无明显相关性(HR, 1.093; 95% CI 0.411~2.905; P = 0.858)；而在无病生存期的多因素分析中，PLR (HR, 0.535; 95% CI 0.306~0.935; P = 0.028)是独立危险因素。Cox比例风险模型确定了高水平的PLR (>127)是无病生存期负相关的独立因素。结论：高水平的PLR是手术切除胰腺癌患者无病生存期短的独立危险因素。

Abstract: Objectives: Systemic inflammatory markers are associated with the survival rate of patients with various cancers including Pancreatic Cancer. The purpose of this study was to investigate the predictive value of platelet and lymphocyte ratio (PLR) in patients with pancreatic cancer. Methods: A retrospective analysis was performed on patients with pancreatic cancer who were hospitalized in the Affiliated Hospital of Qingdao University from August 2013 to December 2019 and were followed up in December 2020. Collect clinical data and laboratory examination indexes, calculate PLR value, and use Youden index to determine the best cut-off value. Kaplan Meier plotted survival curves, and the differences between the curves were analyzed by log rank test. Cox proportional-hazard model was used to analyze the prognostic value of PLR in pancreatic cancer patients by univariate and multivariate analysis. Results: A total of 214 patients (median age 60.29 years; 128 [59.8%] men) met the inclusion criteria. According to the Yoden index, the patients were divided into high PLR group and low PLR group, and the best cut-off value was 127. The overall survival and disease-free survival time were analyzed by Cox proportional-hazard model. The results of multivariate analysis showed that there was no significant correlation between PLR and overall survival time (HR, 1.093; 95% CI, 0.411~2.905; P = 0.858); in multivariate analysis of disease-free survival, PLR (HR, 0.535; 95% CI, 0.306~0.935; P = 0.028) was an independent risk factor. The Cox proportional hazards model identified a high level of PLR (>127) as an independent factor negatively associated with disease-free survival. Conclusion: High level of PLR is an independent risk factor for a short period of disease-free survival in patients with pancreatic cancer.

1. 前言

胰腺癌(Pancreatic Cancer)是全球第三大癌症相关死亡原因。五年生存率很低，约为9% [1]。2017年中国国家癌症中心最新统计数据显示，胰腺癌位居中国城市男性恶性肿瘤发病率第8位，居北京市和上海市人群恶性肿瘤死亡率第5位 [2]。胰腺癌病理类型以胰腺导管腺癌(PDAC)最为常见，约占所有胰腺癌病理类型的90% [3]。胰腺癌可能是由遗传性生殖细胞或体细胞获得的癌症相关基因突变引起的 [4]，突变也会导致肿瘤的进展和转移，且起病隐匿，早期症状不典型，常表现为上腹部不适、腰背部痛、消化不良或腹泻等，易与其他消化系统疾病相混淆 [5]。患者食欲减退，体质量下降，出现症状时大多已属中晚期。手术切除是PDAC患者唯一的根治性机会。然而，只有20%的患者有资格进行根治性切除 [6]。绝大部分患者在确诊时就已经发生了转移，失去了手术机会，增加了治疗成本及患者的痛苦。因此，发现并证实预后因子从而指导患者治疗尤为重要。

近年来，许多炎症和免疫相关生物标志物已被证实对PDAC的预后具有预测价值 [7]。CAl9-9是目前最常用的胰腺癌诊断标志物，具有以下临床特征：将血清CA19-9 > 37 U/ml作为阳性指标，诊断胰腺癌的灵敏度和特异度分别达到78.2%和82.8%。约10%的胰腺癌患者Lewis抗原阴性，CAl9-9不升高，此时需结合其他肿瘤标志物如CAl25和(或)癌胚抗原(CEA)等协助诊断 [8]。因此，研究肿瘤驱动的炎症成分具有重要意义，而炎症反应的靶向途径可能成为肿瘤治疗的基石。PLR是以血小板和淋巴细胞计数的比值。恶性肿瘤患者的免疫功能降低，伴有血小板和淋巴细胞相对减少，恶性肿瘤因子对传统免疫细胞产生一定的限制，导致对胰腺癌的预后价值存在一定争议 [2]，因此，本研究的目的是分析手术切除的胰腺癌患者的PLR预后能力。

2. 材料和方法

2.1. 病人选择

这项回顾性研究对晚期胰腺癌患者进行，并于2013年8月至2019年12月在青岛大学附属医院病理证实。排除标准：1) 可能无法进行随访，例如，失联；2) 合并其他部位恶性肿瘤；3) 合并血液系统疾病。从青岛大学附属医院电子病历中提取患者的临床基线资料及实验室检查结果。

2.2. 数据收集

收集入院时胰腺癌患者的临床资料，包括人口统计学数据、全血细胞计数、肿瘤位置、大小、分期、CA19-9水平、总胆红素(TBIL)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、白蛋白(Alb)，所有实验室参数在胰腺癌诊断干预前的常规检查中进行分析。PLR计算公式为血小板/淋巴细胞计数。主要研究指标是总生存期(Overall Survival, OS)，其定义为胰腺癌确诊至死亡或最后一次随访之间的时间。另外研究指标是无病生存期(Disease-Free Survival, DFS)，其定义为自手术之日起疾病进展的时间。

2.3. 统计分析

使用ROC曲线分析确定PLR的最佳截止值。临床基线资料的单变量分析采用t检验和卡方检验。Cox比例风险回归模型用于单变量和多变量分析确定与OS和DFS相关的预后因素。Kaplan-Meier法(K-M法)用于计算累积生存率，对数秩检验用于评估组间差异。基于先前的研究，所有变量都包括在多变量分析中。因PC以外原因导致的死亡和观察期结束前的存活被视为截尾观察。用危险比(HR)和95%置信区间(CI)来描述相对效应区间。当P值 < 0.05时，差异有统计学意义。使用SPSS (24.0)分析数据。

3. 结果

Table 1. Baseline clinicopathological characteristics

表1. 患者临床基线资料

表1为患者临床基线资料。如表1所示，共有214名接受胰腺癌手术的患者符合纳入标准。患者的平均年龄为60.29岁(标准差9.353)，其中男性128人(59.8%)。皮肤或巩膜黄染的患者被确定为患有黄疸。根据ROC分析及约登指数，127作为PLR的最佳截止值，分为高组(>127)及低组(≤127)患者的人口统计和临床数据如表1所示。高PLR组和低PLR组在黄疸(P = 0.004)、CA19-9水平(P = 0.025)、白蛋白水平(P = 0.020)、谷丙转氨酶水平(P = 0.005)、谷草转氨酶水平(P = 0.0/1)、总胆红素水平(P < 0.001)、肿瘤部位(P = 0.003)、肿瘤大小(P = 0.004)和手术方式(P = 0.007)方面存在显著差异。

Table 2. Univariate and multivariate Cox proportional-hazard regression analysis of OS

表 2. 总生存期，Cox比例风险回归模型

表2为患者总生存期的Cox比例风险回归模型，单因素分析可见腹痛(HR = 0.455; P = 0.046)，为影响总生存期的影响因素。但PLR (HR = 1.380; P = 0.315)并非危险因素。多因素分析结果示，白蛋白(HR = 13.458; P = 0.014)及血小板(HR = 4.847; P = 0.013)水平是总生存期的独立危险因素。白蛋白越低、血小板越低，总生存期越短。

Table 3. Univariate and multivariate Cox proportional-hazard regression analysis of DFS

表3. 无病生存期，Cox比例风险回归模型

表3为无病生存期的COX比例风险回归模型。单因素分析中，高TBIL (HR = 0.484; P = 0.026)、肿瘤位置(HR = 2.744; P = 0.002)、肿瘤大小(1比2) (HR = 3.454; P = 0.017)、肿瘤大小(1比3) (HR = 5.694; P = 0.002)、糖尿病(HR = 1.808; P = 0.028)和手术方法(HR = 2.044; P = 0.003)是无病生存期的预后因素。多变量分析可见，低Alb (HR = 7.638; P = 0.049)、较大肿瘤直径(HR = 3.678; P = 0.033)、糖尿病(HR = 2.200; P = 0.009)、肿瘤位置(HR = 4.426; P < 0.001)和手术方法(HR = 1.756; P = 0.022)是影响DFS的独立因素。PLR (HR = 0.535; P = 0.028)通过多变量分析后可见，与无病生存期显著相关。PLR越高，无病生存期越短。

Kaplan-Meier法(K-M法)用于计算累积复发率，可见高PLR与更短的DFS相关(log-rank test, P = 0.006)。见图1为K-M曲线所示的高低两组PLR患者的无病生存期比较。高PLR组及低PLR组的DFS分别为11.17月和20.97月。

Figure 1. Kaplan-Meier graphs of disease free survival for patients with high versus low PLR

图1. 高低两组PLR与无病生存期的K-M曲线

4. 讨论

胰腺癌的预后非常差，其原因主要是发病率增加，恶性程度高，发展迅速，侵袭性强 [9]。慢性炎症可能增加PDAC的风险，肿瘤微环境中PDAC相关的炎症浸润进一步促进肿瘤生长和转移 [10]。PLR与PC预后的相关性可能是由于血小板过高或淋巴细胞太低都会对肿瘤的预后产生影响，PLR水平与胰腺癌患者预后有着密不可分的联系，其原因可能是恶性肿瘤患者的免疫功能降低，伴有血小板和淋巴细胞相对减少 [11]，恶性肿瘤因子对传统免疫细胞产生一定的限制，这表明炎症状态升高，免疫系统反应降低 [12] [13]。炎症对生存率有负面影响。一些研究证实了PLT计数在肺癌、妇科恶性肿瘤、黑色素瘤和肝细胞癌中的预后价值 [14] [15] [16]。PLT被认为介导树突状细胞向T细胞的抗原递呈，并与中性粒细胞形成异型聚集体，从而促进肿瘤的转移与进展 [17] [18]。

根据我们的结果，高PLR是可手术切除PC患者预后不良的独立因素。在包括PDAC在内的几种恶性肿瘤中，术前PLR升高在预后评估中起着关键作用。我们的研究进一步分析了PLR的预后价值，并确定了127的最佳截止值。

这项研究有局限性。本研究为单中心研究，因此缺乏代表性。此外，它还受到回顾性研究设计和分析结果范围的限制。因此，未来需要进行大规模多中心研究。