PCSK9抑制剂在动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)疾病中的预防和影响作用

Prevention and Influence of PCSK9 Inhibitors in Atherosclerotic (AS) Diseases

摘要: 动脉粥样硬化(AS)是众多血管性疾病的前期病理基础，受累动脉病变多开始于内膜，逐渐使动脉壁变硬变厚，失去弹性直至缺血、纤维化。PCSK9抑制剂(proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibitors)可通过降低low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C)而逆转及减小动脉斑块的大小和体积，减轻血管壁的炎症，调节血管内皮功能，增加纤维帽的厚度及稳定性等多方面作用从而对AS疾病起到积极的预防作用。本文将系统阐述PCSK9抑制剂对AS疾病的进展及治疗中发挥的作用。

Abstract: Atherosclerosis (AS) is the pre-pathological basis of many vascular diseases. The affected arteries usually start from the intima, and gradually make the arterial wall hard and thick, lose its elasticity, until ischemia and fibrosis. PCSK9 inhibitors (proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibitors) can reverse and reduce the size and volume of arterial plaques by lowering LDL-C, reducing inflammation of blood vessel walls, regulating vascular endothelial function, and increasing the thickness and stability of the fibrous cap. It plays a positive role in the prevention of AS disease. This article will systematically describe the role of PCSK9 inhibitors in the progression and treatment of AS disease.

1. 引言

动脉粥样硬化是导致心脑血管疾病发生发展的重要病理生理基础，以他汀类为代表的降脂药物是疾病治疗的基石。然而因他汀药物的残存的动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease, AS-CVD) [1] [2] 风险及因他汀不耐受及血脂不达标等问题，因此非他汀类调脂药物的研究成为近几年的热点。而PCSK9抑制剂作为一种新的降脂靶点的药物，对于AS疾病的防治具有重要的意义。本文将从以下几个方面来阐述PCSK9抑制剂对AS疾病的多方面作用。

2. PCSK9抑制剂减退及逆转动脉粥样硬化斑块

动脉粥样硬化(AS)是一种慢性的由脂质驱动的动脉壁炎性疾病，涉及了多因素过程，例如内皮功能障碍、LDL-C的代谢、白血病的募集、泡沫细胞形成及斑块的发展等 [3] [4] [5] [6]。当动脉损伤时，脂质就会在动脉内膜中沉积隆起，继之动脉内膜的纤维结缔组织增生形成斑块，斑块深层可以发生软化、溃疡，形成黄色粥状物，此时斑块即形成。相关研究显示PCSK9抑制剂作为降低LDL-C的一个新的治疗靶点，通过强大的降LDL-C的作用，可明显的减轻动脉粥样斑块负荷、降低及逆转动脉粥样硬化斑块。

FOURIER大型临床研究中显示 [7]，从冠状动脉血管内超声(intravenous ultrasound, IVUS)相关研究中均可以观察到，使用PCSK9抑制剂降低了LDL-C从而最终导致冠状动脉粥样斑块消退 [8]。此外，他汀类药物和evolocumab (依洛尤单抗)都表明，在基线动脉粥样硬化斑块及病变较重的患者中，冠状动脉斑块消退的获益更明显。GLAGOV研究纳入了临床中进行冠状动脉造影结果至少有1处 ≥ 20%心外膜冠脉狭窄并且堵塞 ≤ 50%，此研究中，968名冠心病患者接受PCSK9抑制剂或安慰剂每月420 mg皮下注射治疗一次，持续76周，最后行IVUS检查，主要疗效终点是动脉粥样硬化斑块体积(百分比PAV)从基线到78周的变化。次要终点TAV (动脉粥样硬化斑块总体积)的变化。而最终的结果显示了实验组依洛尤单抗 + 他汀联合治疗组在76周后动脉粥样硬化斑块体积百分比降幅更明显。GLAGOV实验探讨了与单独他汀类药物治疗相比，他汀类联合PCSK9抑制剂治疗后，超强的LDL-C降低实现了更大程度的斑块消退 [9]。有相关研究表明，颈动脉内膜中层厚度(IMT)是预测临床AS事件的指标，与心血管危险因素有关 [10]。而PCSK9水平与IMT的关系分析研究中选取了327例患者，与正常组比较，AS组平均IMT明显升高，且患颈动脉斑块的概率更高。研究显示了无症状个体的IMT是AS的重要预测因子，而PCSK9水平在AS的发生发展过程中起到了重要的作用。而相关小样本研究也显示出，患者服用PCSK9抑制剂治疗后，通过颈动脉超声检查结果示：患者的IMT明显降低；颈动脉斑块明显减小甚至消退。因此可得出PCSK9抑制剂可减退及逆转斑块，从而达到预防及延缓AS疾病的发生及发展。

3. PCSK9抑制剂可以降低动脉壁的炎症反应

脂蛋白a (Lp(a))是富含胆固醇的一种脂蛋白，研究显示，Lp(a)是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的独立危险因素。在积极降低LDL-C的情况下，仍有心血管残余风险，而来自AIM-HIGH、JUPITER和LIPID的试验均表明这种残余风险一部分是由于控制住了LDL-C的前提下较高的Lp(a)，Lp(a)主要是通过了促AS、促血栓形成和促炎介导ASCVD的发生发展。FOURIER研究中根据Lp(a)水平将患者进行分组，结果显示：Lp(a)基线水平高的患者组，心血管风险显著增加。ODYSSEY研究也显示，无论他汀类药物组或安慰剂组患者，高Lp(a)均可增加MACE事件和非致死性心肌梗死的发生率。而ERGOU等荟萃分析了36项前瞻性研究，共126,634例患者。结果显示，即使经他汀治疗后在LDL-C较低的情况下，Lp(a)浓度升高者发生冠心病风险明显升高；因此，Lp(a)增加CVD风险，需要进行干预。

在PROFICIO研究中纳入10项临床试验进行汇总分析，结果显示，PCSK9抑制剂可降低Lp(a)水平达23%。该研究也证实，PCSK9抑制剂降低Lp(a)作用持久而恒定，与LDL-C相似。而在ODYSSEY OUTCOMES研究中也显示，PCSK9抑制剂可显著降低Lp(a)水平，且基线Lp(a)水平越高，Lp(a)的绝对降幅越大。因此我们考虑通过研究PCSK9抑制剂降低Lp(a)从而对动脉粥样硬化(AS)产生积极的作用。

ANITSCHKOW研究的目的是通过依洛尤单抗降低LDL-C和脂蛋白(a) [Lp(a)]，从而使Lp(a)升高的受试者减轻动脉壁的炎症。该实验纳入了129名(54~67岁，LDL-C > 2.6 mmol/l，Lp(a) 155.5~301.5 mg/l/62.5~121.0 mg/dl)患者，通过16周的治疗及对照，依洛尤单抗组降低LDL-C 60.7%，Lp(a)降低了约13.9%。而此前的研究显示在心血管风险增加的患者中，动脉壁炎症在通过他汀类药物降脂治疗后会随脂蛋白的清除而减少。该实验评估了evolocumab是否通过降低了(LDL-C)和Lp(a)，则可使原Lp(a)升高的患者的动脉壁炎症减轻。结果显示了应用PCSK9抑制剂治疗前后，Lp(a)降低了约13.9%，同时发现Lp(a)降低的患者动脉壁的炎症较前好转。但是在Lp(a)持续升高的患者中对于动脉壁的炎症未发现有明显的统计学意义。从而得出PCSK9抑制剂治疗不会减少Lp(a)持续升高患者的动脉壁炎症，但Lp(a)降低的患者的动脉壁炎症情况有好转。

4. PCSK9抑制剂可改善血管内皮细胞功能

内皮功能障碍可能是动脉粥样硬化的第一个临床表现 [11] [12]。胆固醇水平的升高可能与内皮功能受损以及高血压和糖尿病有关 [13] [14] [15]。因此降低胆固醇水平的有改善血管内皮功能的可能 [16] [17]。而在现有的降低胆固醇水平可改善内皮功能的背景下，通过丙蛋白转换酶枯草素/Kexin 9型(PCSK9)抗体的应用，降脂治疗得到了很大的提高。但目前尚不清楚PCSK9抑制剂对高胆固醇血症患者内皮功能的影响。为此2018年的Endothhelial function with evolocumab研究目的是探讨通过PCSK9抑制剂对肱动脉血管反应性实验来评价内皮功能。实验纳入了符合标准的14例既往曾发生心肌梗死的患者(12例男性和2例女性均使用了高剂量的他汀和依折麦布治疗而LDL-C仍未达标)，方法为用evolocumab 140 mg连续治疗2个月，每月进行两次肱动脉血管反应性试验，内皮功能用较好的流动介导扩张(FMD)表达。而流动介导扩张(FMD)的数值代表了血管内皮功能，数值升高，说明内皮细胞功能得到明显改善。实验结果最后显示：平均总胆固醇水平从41 mg/dl明显下降到30 mg/dl，LDL-C水平也得到了显著的降低，而流动介导扩张(FMD)数值明显升高，说明内皮功能得到改善。而FMD的改善与LDL-C水平的降低是成正比的。这是第一个临床报告显示，在使用evolocumab治疗2个月后内皮功能得到改善。用PCSK9抑制剂治疗后，在没有任何副作用的情况下，观察到内皮功能在FMD和速度时间积分值增加方面的改善，同时低密度脂蛋白胆固醇水平也显著降低。

5. PCSK9抑制剂增加斑块纤维帽的厚度和稳定性

纤维帽的厚度是冠状动脉斑块易损性的主要决定因素。2019年日本发表的应用OCT技术评估急性冠脉综合症(acute coronary syndrome, ACS)患者的冠状动脉纤维帽厚度的研究是一项回顾性、非随机、观察性、单中心的研究，该研究纳入了64例多血管病变同时未药物治疗的LDL-C水平 > 100 mg/dl，并接受紧急Percutaneous coronary intervention (PCI)治疗的ACS患者，实验组(应用依洛尤单抗 + 他汀联合治疗)最终纳入了符合标准的18例，对照组(单纯他汀治疗)最终有40例符合入选标准。在急诊PCI4周后对残余病变进行分期PCI治疗，于12周后进行了冠脉造影随访。方法是采用了频域OCT系统进行OCT检查，分别在基线、4周、12周随访OCT图像，分别观察最大脂弧、LDL-C水平、巨噬细胞等级、纤维帽厚度的百分比变化等。实验的最终结果显示了依洛尤单抗实验组同对照组比较具有更明显的LDL-C幅度的降低，而纤维帽厚度的增加与LDL-C的降低有关，因此纤维帽厚度增加更明显，短期内有更大程度的斑块消退，最大脂弧较窄，巨噬细胞的等级也有得更明显的降低。因此该研究表明，PCSK9抑制剂对增加纤维帽的厚度及脂质丰富斑块的消退有着明显的影响，因此早期使用PCSK9抑制剂可能会减少斑块的脆弱性，减少心血管事件的发生率。但该研究也有潜在的局限性，首先是患者是非随机、回顾性、单中心，因此可能会有误差；其次，欧美和亚洲国家对于他汀治疗的剂量强度是不同的；第三，OCT可能不是检测薄帽纤维动脉瘤的最佳办法。因此，后期更大样本的实验研究有助于未来进一步的结果证实。

6. 小结和展望

综上所述，PCSK9抑制剂作为一种新型降脂治疗药物，是目前心血管领域关于AS防治的热门研究，为调脂及动脉血管疾病的治疗提供了一种新的治疗靶点。PCSK9抑制剂可通过降低LDL-C起到逆转及消退斑块；通过降低Lp(a)从而减轻了血管壁的炎症反应；还可改善血管内皮功能从而减少心血管疾病发生的危险因素；可通过增厚斑块纤维帽的厚度及稳定性，从未降低斑块的脆弱性。通过多方面的共同作用，为AS疾病的早期预防及治疗提供了更好的办法。

目前关于PCSK9抑制剂的安全性及很多方面的研究存在自身的局限性及样本量或实验人群等各种因素的影响，加之该药本身费用较高，人群普及率不太高，因此未来仍需要长时间的临床观察及研究。但是通过对PCSK9抑制剂的临床实验及目前临床使用后的观察，表明了它对于人类心血管病变的获益有着里程碑式的意义，对于AS疾病的预防起到了重要的作用。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。