摘要: 目的：探讨利伐沙班对急性肺栓塞患者氧化应激及细胞因子的影响。方法：选取2020年1月到2021年8月收治的100例肺栓塞患者作为研究对象。随机分为对照组(n = 50)和观察组(n = 50)。对照组患者皮下注射低分子肝素钙联合口服华法林治疗，观察组患者采用皮下注射低分子肝素钙联合口服利伐沙班治疗。比较两组患者治疗4周后临床疗效，C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-10 (IL-10)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)水平。记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。结果：治疗后观察组总有效率高于对照组。两组肺栓塞患者血清SOD水平治疗后较治疗前均增高，MDA水平均下降，差异均有统计学意义(P < 0.05)。但治疗后，两组间SOD及MDA水平比较，差异均无统计学意义(P > 0.05)。治疗后两组肺栓塞患者血清IL-10、CRP、TNF-α水平较治疗前均下降，且观察组患者血清IL-10、CRP、TNF-α水平低于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。结论：利伐沙班治疗急性肺栓塞患者疗效确切，可有效抑制炎症反应，安全性较好。但利伐沙班和华法林在抗氧化应激方面没有显著差异。
Abstract:
Objective: To observe the effect of rivaroxaban on oxidative stress and cytokine in patients with acute pulmonary embolism. Methods: A total of 100 patients with acute pulmonary embolism were selected from January 2020 to August 2021, and they were randomly divided into control group and observation group, each of 50 cases. Patients in control group received low molecular-weight heparin combined with warfarin, while patients in observation group received low-molecular-weight heparin combined with rivaroxaban. The total effective rate, C reactive protein (CRP), interleukin-10 (IL-10) and tumor necrosis factor-α (TNF-α), malondialdehyde (MDA) and oxide dismutase (SOD) in serum levels before and after four weeks of treatment were compared between the two groups. The incidence of adverse reactions was observed during the treatment. Results: Clinical effect in observation group was statistically significantly better than that in control group (P < 0.05). After treatment, the level of serum SOD in patients with pulmonary embolism in the two groups increased and the level of MDA decreased compared with that before treatment (P < 0.05). However, there was no significant difference in the levels of SOD and MDA between the two groups after treatment (P > 0.05). After treatment, the levels of serum IL-10, CRP and TNF-α in patients with pulmonary embolism in the two groups decreased, and the levels of serum IL-10, CRP and TNF-α in the observation group were lower than those in the control group (P < 0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (P > 0.05). Conclusion: Rivaroxaban is effective in the treatment of acute pulmonary embolism, which can effectively inhibit inflammatory reaction, and safety is relatively higher. There is no significant difference in antioxidant stress between rivaroxaban and warfarin.
1. 引言
肺栓塞是呼吸内科常见的急危重症之一，近年来其发病率逐年上升。肺栓塞发病机制较为复杂，多种炎性介质及氧化应激反应等均可能参与该病发生发展过程 [1] [2]。血清C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-10 (IL-10)以及肿瘤坏死因子-α (TNF-α)是目前较为常见的炎症反应的相关因子，它们与肺栓塞的发展密切相关 [3]。超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)反映机体清除氧自由基的水平及脂质过氧化的程度，二者与肺栓塞的发展有一定的关系 [4]。利伐沙班是Xa因子抑制剂，治疗肺栓塞有较好的疗效。本研究观察了急性肺栓塞患者利伐沙班及华法林治疗前后，血清IL-10、CRP、TNF-α、SOD和MDA水平的变化，旨在观察利伐沙班对急性肺栓塞患者氧化应激及细胞因子的影响，为临床进一步治疗提供方向。
2. 对象与方法
2.1. 研究对象
本研究采用前瞻性分析，选取济宁医学院附属医院2020年1月到2021年8月收治的100例肺栓塞患者作为研究对象。均为低危患者，未行溶栓及导管介入治疗。随机分为对照组(n = 50)和观察组(n = 50)。观察组男26例，女24例，年龄46~77岁，平均(61.24 ± 5.54)岁，病程2~6 d，平均(4.15 ± 1.08) d。对照组男27例，女23例，年龄47~76岁，平均(62.07 ± 6.04)岁，病程2~5 d，平均(3.98 ± 1.05) d。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。病例纳入标准：1) 符合中华医学会心血管病学分会肺血管病学组关于肺栓塞的诊断标准 [5]，均经CT肺血管造影确诊；2) 存在明显胸痛、呼吸困难等临床表现；3) 入院前没有接受过抗血小板及抗凝治疗；4) 患者愿意参与本研究，遵从治疗方案。排除标准：1) 对本研究采用的药物既往有过敏反应；2) 患有严重的肝、肾疾病；3) 凝血功能障碍，或者有活动性出血；4) 妊娠期或哺乳期妇女；5) 患有恶性肿瘤患者。本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过。
2.2. 治疗方法
两组患者入院后均嘱卧床休息，给予镇静、止痛等对症支持治疗，完善心电图、血常规、凝血功能、血生化、血气分析等相关辅助检查。所有患者入院后均注射低分子肝素钙5000 IU，每12 h用1次，连用2 d。之后对照组患者给予华法林钠片3 mg，口服，每日1次，连用5 d，之后根据国际化标准比值调整华法林的用量，１周后停用低分子肝素钙，华法林口服3~6个月。观察组患者给予低分子肝素钙治疗2 d后加用利伐沙班片 每次15 mg，每日2次，１周后停用低分子肝素钙，3周后口服利伐沙班每次20 mg，每日1次，共3~6个月。
2.3. 判断疗效和观察指标
2.3.1. 判断疗效
治疗4周后进行疗效评价：显效为治疗后患者胸痛、呼吸困难等症状基本消失，肺动脉造影栓塞基本消失，血流动力学明显改善；有效为治疗后症状较入院前明显改善，肺动脉造影和血液动力学检查显示栓塞明显较入院前改善；无效为治疗后临床症状改善不明显或临床症状较前加剧，肺动脉造影和血液动力学显示栓塞改善不明显，较前恶化。总有效率为显效率与有效率之和。
2.3.2. 观察指标
1) 临床疗效评价：密切观察两组患者胸痛、呼吸困难、皮肤发绀等症状消退时间，监测呼吸频率、心率以及动脉血氧分压变化，肺动脉造影检查。2) 血清炎性因子及氧化应激水平：两组患者在治疗前和治疗4周后早晨5时许空腹采血2 ml，注入EDTA抗凝管，然后离心分离血浆，之后−20℃保存备测。采用酶联免疫吸附试验检测血清白介素-10 (IL-10)、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)水平(试剂盒由南京建成生物工程研究所提供)，以黄嘌呤氧化法测定SOD活性，MDA浓度测定采用硫代巴比妥酸法(试剂盒由武汉博士德生物工程有限公司提供)。3) 不良反应监测：在治疗过程中密切观察患者是否出现恶心、呕吐、腹痛，皮肤黏膜、牙龈及消化道出血事件，过敏反应等。
2.4. 统计学方法
采用SPSS 19.0统计学软件，IL-10、CRP、TNF-α、SOD及MDA水平为计量资料，用均值 ± 标准差表示，组内资料比较采用配对t检验，两组间比较采用独立样本t检验。有效率及不良反应以例数[n (%)]的形式表示，为计数资料，采用χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 两组临床疗效比较
观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表1。
Table 1. Comparison of clinical efficacy between the two groups [n (%)]
表1. 两组临床疗效比较[n (%)]
3.2. 两组治疗前后氧化应激及细胞因子指标比较
治疗后，两组肺栓塞患者血清SOD水平较治疗前均增高，MDA水平均下降，差异均有统计学意义(P < 0.05)。但治疗后，两组间SOD及MDA水平比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。治疗后，两组肺栓塞患者血清IL-10、CRP、TNF-α水平均下降，且观察组患者血清IL-10、CRP、TNF-α水平低于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表2。
Table 2. Comparison of oxidative stress and cytokines between the two groups before and after treatment (x ± s)
表2. 两组患者治疗前后氧化应激及细胞因子指标比较(x ± s)
注：与治疗前比较，*P < 0.05。
3.3. 两组不良反应比较
对照组2例患者出现恶心、呕吐等消化道不良反应，2例患者出现皮肤黏膜出血，1例患者出现牙龈出血，均未出现过敏反应。观察组2例患者出现恶心、呕吐等消化道不良反应，2例患者出现皮肤黏膜出血。两组患者不良反应比较，差异无统计学意义(X2 = 0.12, P = 0.73)。
4. 讨论
急性肺栓塞发病急，症状重，严重影响患者生命健康。急性肺栓塞发病时，出现了栓子阻塞，致使肺血管床的面积出现减少，严重者可导致右心功能不全 [6]。抗凝血治疗是急性肺血栓治疗的重要手段之一，华法林是临床上常用的香豆素类抗凝药，它通过抑制II、VII、IX和X凝血因子合成，可以有效减少急性肺血栓的复发。利伐沙班抑制Xa因子，选择性高，口服治疗2~4 h后即可达到有效血药浓度，具有良好的抗凝效果 [7]。研究报道利伐沙班治疗急性肺栓塞，具有疗效显著且不良反应较少的特点 [8] [9]。本研究结果显示观察组临床总有效率高于对照组，两组患者不良反应比较，差异不明显。提示利伐沙班对该病具有良好的治疗效果。
肺栓塞后患者出现血管阻塞，引起血流切力的变化，导致血小板的激活活化、肺血管内皮细胞受损，从而大量释放炎症介质 [10] [11]。TNF-α主要由单核巨噬细胞产生，促进血管内皮细胞释放血管性血友病因子，引起血管内皮细胞骨架改变，导致功能受损，从而促进了血栓的形成，是血栓性炎症反应的重要介质之一 [12]。CRP是一种由肝脏合成的细胞膜糖蛋白，是炎症反应的主要指标之一，它通过诱导内皮细胞合成炎症介质，从而启动机体凝血瀑布反应，导致血栓的形成 [13]。IL-10是一种炎症抑制因子，它具有强有力的抗炎功能。本研究中，治疗4周后观察组患者以上细胞因子水平明显低于对照组，提示利伐沙班可更明显的降低患者炎症反应。利伐沙班通过抑制炎症因子，从而有效减轻患者炎症反应，减少血小板沉积，改善血液中纤维溶解性，从而减少血栓的形成风险。
肺栓塞患者出现肺血管阻塞，血液循环速度减慢，细胞缺血缺氧。缺血–再灌注可以诱导氧化应激，氧化应激一方面是机体活性氧产生增多，另一方面抗氧化防御降低，两者失衡，从而导致机体细胞损伤 [14] [15]。过多的活性氧可引起组织细胞膜磷脂过氧化，损伤细胞功能。MDA是由脂质过氧化产生，通过测量MDA水平可以间接反映机体氧自由基的含量，从而显示出组织细胞受损伤的程度。SOD是体内主要的灭活超氧阴离子自由基，它的作用是通过阻断自由基，从而防止脂质过氧化反应，起到保护机体细胞的作用。测量SOD和MDA的水平可以反映清除氧自由基的能力及脂质过氧化的程度。宋园园等 [16] 研究表示肺栓塞患者存在氧化应激反应，依达拉奉联合常规治疗可有效地降低肺栓塞患者MDA含量，明显提高患者临床总有效率，优于单纯抗凝治疗。本研究中，治疗后观察组与对照组SOD及MDA水平比较，差异不明显，表明利伐沙班对氧化应激的影响与华法林无明显异常。
5. 总结
综上所述，口服利伐沙班进行抗凝治疗，可缓解临床症状，显著提高临床疗效，减轻肺栓塞患者炎症反应，且安全性较好。氧化应激对肺栓塞患者的损害程度及合理治疗，有待进一步的研究。
参考文献