摘要: 目的：分析3例肺表面活性蛋白C基因(SFTPC)突变致婴幼儿间质性肺病(ILD)的临床资料，结合文献复习，分析特点。方法：总结近2年住院的3例患儿的临床特点并进行文献复习。结果：1) 例1为35周早产女婴，3月龄起病，有慢性缺氧，杵状指等表现。例2、3为31周早产双胎，生后起病，姐姐反复下呼吸道感染，生长发育落后；弟弟平素无症状，呼吸道感染后易出现咳嗽、气促。胸部CT均提示肺间质病变。基因检测SFTPC均有杂合错义突变，例1为c.218T>C (p.I73T)，双胎为c.115G>T (p.V39L)。治疗上例1在气管镜下注入牛肺表面活性物质，例2口服激素，例3无特殊治疗。2) 检索到5例临床资料完整的SFTPC突变相关婴幼儿ILD，结合本文3例显示：多在1岁内起病，表现为咳嗽、气促、反复呼吸道感染，胸部CT示间质性改变，基因检查有助于早期诊断，激素、免疫抑制剂治疗可能有效。结论：SFTPC突变与部分婴幼儿ILD密切相关，重视基因检测在婴幼儿ILD中的作用。
Abstract:
Objective: To analyze three cases of pulmonary surfactant protein C gene (SFTPC) mutations associated with infantile interstitial lung disease (ILD). Methods: Summarize the clinical feature in our hospital recent 2 years and related literatures were reviewed. Results: 1) Case 1 was 35 weeks premature baby, who developed the disease at the age of 3 months, presenting with chronic hypoxia and clubbed fingers. Case 2 and 3 were 31 weeks premature twins: sister had recurrent lower respiratory tract infection and growth retardation; brother had no symptoms, but cough and shortness of breath are easy to occur after respiratory tract infection. Chest computed tomography (CT) showed interstitial lung disease. Genes showed they all had SFTPC heterozygous missense mutation, c.218T>C (p.I73T) in case 1, c.115G>T (p.V39L) in twins. Case 1 injected bovine lung surfactant with the bronchoscope, case 2 had oral corticosteroids, case 3 had no treatment. 2) There are 5 cases with detailed clinical data, altogether with 3 cases in this study showing that: the onset of the disease usually occurred within 1 year of age, presenting as cough, shortness of breath and recurrent respiratory tract infection. Chest CT showed interstitial changes. Genetic testing can help with early diagnosis, and hormone and immunosuppressive therapy may be effective. Conclusion: SFTPC mutation is closely related to some infantile ILD, so the role of gene testing in infantile ILD should be emphasized.
1. 引言
ILD病因复杂，据2013年美国胸科学会制定的儿童ILD的指南，其病因主要包括表面活性物质功能障碍、弥漫性的肺发育障碍、免疫系统异常等 [1]。其中肺表面活性物质功能障碍是婴幼儿ILD的重要原因之一，超过其病因的10%，主要包括肺表面活性蛋白B (SP-B)、肺表面活性蛋白C (SP-C)、ATP结合盒A家族成分3 (ABCA3)、以及参与表面活性物质产生(如甲状腺转录因子-1：TTF-1)、分解代谢(如粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子受体：GM-CSFR)的基因异常。其中SP-C基因异常所致疾病临床表型差异大，可以从婴儿期的间质性肺病到成年期的肺纤维化。现将这3例SFTPC基因突变致婴幼儿ILD的资料进行总结，结合文献复习，以提高儿科医生对该病的认识。
2. 病例资料
例1：女，35周早产，出生时无机械通气及吸氧病史。3月龄时开始出现吐奶、咳嗽，后进行性加重。6月龄时因“咳嗽、气促”于我院住院治疗，支气管镜：未见气道发育异常，胸部CT：双肺广泛磨玻璃样改变，考虑肺间质病变(图1 A1)，基因检测：SFTPC基因有1个杂合突变(见表1)，予CPAP辅助呼吸、支气管镜灌洗、抗感染等治疗。出院后有反复呼吸道感染，后因“咳嗽、气促、浮肿”再次入院，胸部CT：双肺内广泛片状磨玻璃密度影，小叶间隔稍增厚(图1 A2)。予常规治疗同时借助支气管镜分别在右上、右中下、左上、下叶注入70 mg牛肺表面活性物质，予皮囊加压给氧5分钟后，再次重复给药1次，共注入560 mg。患儿气促改善不明显，活动及哭吵后仍气促，出院后口服小剂量泼尼松、阿奇霉素、富露施，家庭氧疗，规律随访中。
例2：女，31 + 1周早产，双胎之大，生后因“早产、肺炎”行呼吸机辅助治疗，间断使用1~2月，有氧依赖，胸部CT提示有囊泡影，基因检测提示SFTPC基因有1个杂合突变(见表1)，出院后家庭氧疗，呼吸道症状持续存在。5月10天时，因“咳嗽、气促、腹泻”于我院治疗。纤支镜：轻度气管软化，胸部CT：双肺间质性病变为主(图1 B1)。予CPAP辅助通气、支气管镜灌洗、抗感染等治疗。出院后因反复呼吸道感染多次入院。复查胸部CT：肺部病变大致同前。现口服泼尼松，家庭氧疗，规律随访中。
例3：男，31 + 1周早产，双胎之小，生后因“早产、肺炎”使用CPAP通气治疗13天，好转出院。3月2天时，因“咳嗽、气促”于我院治疗。胸部CT：双肺炎症，以间质为主(图1 C1)，基因检测：SFTPC突变(见表1)且与双胎姐姐突变位点相同，予抗感染、止咳化痰等对症支持治疗。出院后规律随访，现未吸氧，生长发育同正常同龄儿。
Table 1. Three cases of children with genetic testing
表1. 3例患儿的基因检测
图A1：双肺广泛磨玻璃样改变。图A2：双肺内广泛片状磨玻璃密度影，小叶间隔稍增厚。图B1：双肺间质性病变为主，右肺下叶及左肺上下叶可见散在条片致密影、网状影及部分斑片模糊影。图C1：双肺间质性病变，双肺后部可见多发索、片絮状模糊影，其内夹杂散在片状透亮影。
Figure 1. Three cases of children with chest CT
图1. 3例患儿胸部CT
3. 文献复习
在PubMed、Wed of Science、中国知网、维普、万方数据库检索有关SP-C基因突变致婴幼儿ILD的文献，检索时间均从建库至2021年8月，现将临床资料较全面的3例SP-C基因I73T突变和2例SP-C基因V39L突变的资料，结合本文3例进行文献复习。
Table 2. Clinical data of infantile ILD caused by SP-C gene mutation
表2. SP-C基因突变致婴幼儿ILD病例的临床资料
注：NSIP：非特异性间质性肺炎；PAP：肺泡蛋白沉积症；NRDS：新生儿呼吸窘迫综合征；PS：肺泡表面活性物质。
如表2所示，男4例，女4例，7例1岁内起病，1例学龄期起病。临床主要表现为咳嗽、气促、呼吸困难，3例反复呼吸道感染伴生长发育受限，2例杵状指。影像学以肺间质改变为主。3例肺活检，1例为NSIP，2例为NSIP合并PAP。7例治疗后症状改善(例1、3、5、6、8明显改善；例4、7稍改善，仍有反复呼吸道感染)，1例死亡(例2)。
4. 讨论
肺泡表面活性物质(PS)是肺泡II型上皮细胞产生的脂质和蛋白质组成的复合物，有维持肺表面张力防止肺泡过度膨胀或塌陷的功能。其中SP-C是一种疏水性表面活性蛋白，约占PS的2%，可保持脂质的稳定性 [7]。SFTPC位于8号染色体，编码合成197个氨基酸的SP-C前体蛋白(proSP-C)，经过加工处理最终形成成熟SP-C [8]。SFTPC突变有2种形式，一种是发生在BRICHOS结构区域，导致proSP-C的错误折叠、转运和合成异常，引起一系列毒性作用，导致肺组织损伤。另一种发生在非BRICHOS区，主要影响SP-C蛋白在胞内的转运，使其合成轻度减少，肺组织损伤相对较轻 [9]。SFTPC突变为常染色体显性遗传，具有不同的外显率，现已发现有50多种基因变异，其中c.218T>C (p.I73T)最常见，例1即为该突变，例2、3为c.115G>T (p.V39L)，此种变异很少见，2014年Avital首次报道SP-C p.V39L导致ILD的病例 [5]。
SFTPC 突变导致的ILD临床表现差异很大，从新生儿的呼吸窘迫综合征，婴幼儿、儿童、成人的间质性肺病，部分还可为无症状携带者。文献复习显示，患儿多在1岁内起病，临床主要表现为咳嗽、气促，部分有反复下呼吸道感染、生长发育受限，严重者有慢性缺氧，杵状指、甚至呼吸衰竭死亡。临床表现差异大与SFTPC突变部位有一定关系，一般BRICHOS区突变较非BRICHOS严重。也与该病具有不同的外显率和变异表现度有关，并且环境因素、病毒感染、合并其他基因突变，特别是可导致呼吸道疾病的基因突变，均可影响疾病进展，如Kröner等报道的8例SFTPC突变的患儿，4例RSV感染的ILD患儿与没有RSV感染的患儿相比病情更重 [10]。多篇文献 [11] [12] 报道合并ABCA3、NEX2-1变异可以加重病情，这可能与SP-B和SP-C表达量更为显著的减少有关，但具体机制未明确。
高分辨CT (HRCT)对诊断具有重要价值，以肺间质改变为主，早期最常见磨玻璃影，小叶间隔增厚，轻度囊性改变和支气管扩张；中晚期则磨玻璃影减少，肺纤维化征象更常见，包括支气管壁增厚和更严重的囊性改变等 [10]。文献复习显示，患儿的影像学多为肺间质改变，符合该病的总体特征。肺活检是诊断的金标准，文献中3名患儿行肺活检，1例为NSIP，2例为NSIP合并PAP。但因为肺活检有创且其结果受取材影响，未广泛开展，本报道中3名患儿未行肺活检。虽然病理–临床–影像诊断程序是目前国内外诊断ILD的公认标准，但婴幼儿ILD中遗传因素占有重要的地位，建议优先选择基因检测 [1]。
本病的治疗尚无指南建议，基于各种病例报告，主要治疗包括1) 对症支持：氧疗、肺泡灌洗、抗感染等；2) 免疫抑制：糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤等；3) 抗肺纤维化：小剂量阿奇霉素、富露施；4) 终末期肺移植。有研究 [5] [10] 认为经羟氯喹或羟氯喹联合糖皮质激素治疗，较单用糖皮质激素症状改善更好。刘靖等 [13] 分析了63例患儿的治疗，12例单用硫酸羟氯喹，病情均改善；9例单用糖皮质激素，5例改善；39例硫酸羟氯喹合用糖皮质激素，33例改善，提示羟氯喹疗效显著。这与表2文献复习结果一致。但因羟氯喹不良反应较多，特别是对视网膜的损害，且剂量把握尚无共识，因此禁用于<6岁的儿童，本文中3例均未使用该药。例1在支气管镜下注入了PS，近期未见明显效果，远期影响进一步随访，结合例6生后6 h使用PS，效果明显，可能与突变部位不同有关，Kröner [10] 等报道了4例BRICHOS区突变的患儿接受PS治疗，均无明显改善，而3例非BRICHOS突变患儿，2例效果明显，1例无效。另外用药时机是否有影响有待进一步研究。例2口服激素治疗中，疗效尚需进一步随访。例3平素无症状，未予特殊药物治疗，随访中。
作为临床医生，要提高对该病的认识，对出生后反复气促，有氧依赖表现的患儿，除了考虑常见的支气管肺发育不良外，还应想到是否存在肺表面活性物质相关的基因突变，需详细询问病史，必要时做基因检测，以期对该病进行早诊断、早治疗，减少终末期肺病的发生。
同意书
该病案报道获得患儿监护人的知情同意。