摘要: 目的：评价诱导化疗联合尼妥珠单抗注射液联合放疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效和副反应。方法：收集2019年1月至2021年1月烟台毓璜顶医院收治的31例局部晚期鼻咽癌患者，先行TP方案(紫杉醇 + 顺铂)化疗2周期，然后同步尼妥珠单抗联合放疗。评估患者的治疗疗效、客观缓解率(overall response rate, ORR)、疾病控制率(disease control rate, DCR)、无进展生存期(progression free survival, PFS)、总生存期(overall survival, OS)和不良反应发生情况。结果：随访12~36个月，中位随访时间为24个月。所有患者的ORR为80.65% (25/31)，DCR为100%；治疗相关不良反应发生率为93.55% (29/31)；不良反应以1~2级为主，≥3级不良反应发生率为12.9% (4/31)；随访期间，无患者死亡。结论：诱导化疗联合尼妥珠单抗注射液联合放疗治疗为局部晚期鼻咽癌患者的综合治疗提供了有益的尝试，安全性好，改善患者的生存质量。
Abstract:
Objective: To evaluate the efficacy and side effects of induction chemotherapy followed by nimotuzumab injection combined with radiotherapy in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma. Methods: A collection of 31 patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma admitted to Yantai Yuhuangding Hospital from January 2019 to January 2021 were treated with TP regimen (paclitaxel + cisplatin) for 2 cycles of chemotherapy, and then concurrent nimotuzumab combined with radiotherapy was enrolled in the study. The patient’s treatment efficacy, overall response rate (ORR), disease control rate (DCR), progression free survival (PFS), overall survival (OS) and adverse effects were evaluated. Results: The follow-up period was 12~36 months, and the median follow-up time was 24 months. The ORR of all patients was 80.65% (25/31), and the DCR was 100%; the incidence of treatment-related adverse reactions was 93.55% (29/31), and the main adverse reactions were grade 1~2, the incidence of grade ≥ 3 adverse reactions was 12.9% (4/31); during the follow-up period, no patients died. Conclusions: Induction chemotherapy followed by nimotuzumab injection combined with radiotherapy provides a useful attempt for comprehensive treatment of patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma, which is safe and improves the quality of life of patients.
1. 引言
根据国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer)在2018年统计的数据表明，鼻咽癌新发病例约为12.9万例，仅占所有癌症确诊病例的0.7%，但其发病率有明显的地理分布特征 [1]。它在中国南方最为流行，每年的发病率约为每10万人30例，而美国和欧洲的发病率不到每10万人1例 [2]。近70%的患者在出现 [3] 时被诊断为局部晚期疾病。鼻咽癌的发生与多种危险因素有关，包括EB病毒(EBV)感染、遗传易感性和环境因素等。由于鼻咽癌的放射敏感性和解剖结构的限制，放射治疗(Radiotherapy, RT)被确定为鼻咽癌的最终治疗方法，尤其是调强放疗(Intensity modulated radiotherapy, IMRT) [4]。已有研究证实在美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)第八版分期系统中确诊的早期鼻咽癌患者(I期)，单纯放疗疗效较好，5年总生存(OS)率超过90%。然而，对于局部晚期鼻咽癌患者(II-IVA期)，放疗联合化疗被国家癌症综合网络指南推荐(2018年2月2日)，其中，III期相应的5年OS为81%，而IV期疾病则为65% [4] [5]。表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR)的过表达可导致鼻咽肿瘤的侵袭性增加，对化疗和放疗的耐药性增加，是一个独立的不良预后因素 [6]。尼妥珠单抗也是一种抗EGFR的单克隆抗体，与其他抗EGFR药物相比，具有较长的半衰期和较高的有效剂量浓度 [7]。因此，我们评估了诱导化疗序贯尼妥珠单抗和放疗治疗局部晚期鼻咽癌患者的疗效及副反应，并分析了影响预后的因素及生存结果。
2. 资料与方法
2.1. 病例选择
本研究采用回顾性研究方法，收集2019年1月至2021年1月烟台毓璜顶医院收治的31例局部晚期鼻咽癌患者。入选标准：1) 年龄18~70岁，性别不限；2) 病理学确诊为鼻咽癌，既往未经抗放化疗治疗；3) 据AJCC第八版分期标准，临床分期为III-Iva期；4) 自愿参加并书面签署知情同意书；5) 根据RECIST 1.1标准，至少有一个可测量病灶，CT或MRI扫描病灶 ≥ 10 mm；6) 预计生存时间 ≥ 6个月；7) 体力状况ECOG状态评分为0或1分；8) 治疗前血常规：血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL、白细胞 ≥ 4.0 × 109/L、中性粒细胞 ≥ 2.0 × 109/L、血小板 ≥ 10.0 × 109/L；9) 肝肾功能无异常；10) 依从性较好，能按方案要求进行随访者。排除标准：1) 对本方案中使用药物或其成分过敏者；2) 正在接受慢性或多剂量皮质激素治疗的患者(允许吸入性类固醇或按临床指征的短期口服皮质醇)；3) 入组前既往治疗相关的毒性未恢复(毒性 > 1级)者；4) 合并严重心血管疾病；5) 伴严重并发症者；6) 有慢性腹泻疾病及肝肾功能不全者。最终符合标准的局部晚期鼻咽癌患者31例。见表1。
Table 1. Clinical characteristics of 31 patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma
表1. 31例局部晚期鼻咽癌患者的临床资料
2.2. 治疗方法
诱导化疗阶段：TP方案(紫杉醇175 mg/m2，IV，D1，q21d + 顺铂100~120 mg/m2，IV，q21d)，2~3周。
尼妥珠单抗与放疗同期治疗阶段：尼妥珠单抗(200 mg, IV, qw × 8 wks)；放射治疗应用调强放疗技术，对鼻咽癌原发灶及颈部淋巴结转移灶给予根治性剂量放疗。
2.3. 观察指标
2.3.1. 临床疗效评价
治疗结束后根据RECIST 1.1 版实体肿瘤疗效评价标准评价疗效。完全缓解(complete response, CR)：所有靶病灶完全消失，全部病理淋巴结短直径减少至<10 mm；部分缓解(partial remission, PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少<30%；稳定(stable disease, SD)：介于PR和PD之间；进展(progress disease, PD)：以所测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加>20%；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5 mm (出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。总有效率(ORR) = (CR + PR)/总例数。
2.3.2. EB病毒DNA含量水平
治疗前后分别采取患者外周静脉血3~5 mL，采用电化学发光全自动免疫分析仪检测EB病毒DNA含量。
2.3.3. 治疗副反应
本研究主要观察患者骨髓抑制程度、胃肠道反应及皮肤黏膜反应。同一患者并发2种或2种以上毒副反应分别按2例或2例以上计算。
2.4. 数据处理
所有数据采用SPSS 22.0进行分析，计数资料采用率(%)表示，计量资料采用均数 ± 标准差表示，用Kaplan-Meier法进行生存分析。
3. 结果
3.1. 疗效
随访截止至2021年12月，随访时间为12~36个月，中位随访时间为24个月；入组的31例患者，其中CR 5例(16.13%)，PR 20例(64.52%)，SD 6例(19.35%)，PD 0例，ORR为80.65% (25/31)，DCR为100%，中位PFS和中位OS尚未达到，随访截止时，最长PFS已达30个月。
3.2. EB病毒DNA含量水平
患者治疗后EB病毒DNA含量水平有所下降，见表2。
Table 2. Comparison of EB virus DNA content before and after treatment
表2. 治疗前后EB病毒DNA含量水平比较
3.3. 治疗副反应
最常见的治疗相关不良反应为骨髓抑制67.74% (21/31)，胃肠道反应41.94% (13/31)，皮肤粘膜反应70.97% (22/31)，治疗相关不良反应发生率为93.55% (29/31)；不良反应以1~2级为主，≥3级不良反应发生率为12.9% (4/31)，见表3。
Table 3. Incidence of adverse reactions in 31 patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma [cases (%)]
表3. 31例局部晚期鼻咽癌患者的副反应发生情况[例(%)]
4. 讨论
鼻咽癌是一种起源于鼻咽部黏膜的上皮性癌，肿瘤常位于咽隐窝，其有三种病理亚型:角化鳞状、非角化和基底状鳞状，非角化亚型占多数(>95%)，主要与EB病毒感染有关 [1]。由于鼻咽癌对放疗敏感，早期仅以放疗作为主要的治疗手段，但对局部晚期肿瘤需要更多的治疗。具有里程碑意义的III期随机组间研究0099 (INT-0099)确立了化疗在治疗局部晚期鼻咽癌中的基础性作用。同步放化疗(CCRT)后辅助化疗显示5年OS率增加了30% [8]。由于诱导化疗可以缩小肿瘤体积，有较好的耐受性和允许进一步化疗，从而提高了对微转移的根除效果并且更好地保护重要器官。迄今为止，已有多项临床试验对CCRT外加诱导化疗的有效性进行了研究，发现同步放化疗前联合多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶诱导治疗可显著提高无失败生存期和总生存期，肯定了诱导化疗为局部晚期鼻咽癌患者提供的生存益处 [4] [9] [10]。国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐同步放化疗与辅助化疗或诱导化疗后同步放化疗作为II-IVA期鼻咽癌的2A类证据，单独同期放化疗为2B类证据 [11]。尽管联合治疗有公认的疗效，但会引起不良反应，如皮炎、粘膜炎和吞咽困难、骨髓抑制、增加出血或感染的威胁等。
表皮生长因子受体I型受体(EGFR或HER1)是一种癌基因，属于ErbB/HER家族，在细胞内结构域具有酪氨酸激酶活性。EGFR的激活转导了一个涉及细胞增殖、凋亡抑制、血管生成和转移的信号。表皮生长因子受体过表达在90%的头颈部鳞癌患者中被检测到。最近的一项多变量分析表明，在II-IV期头颈部肿瘤患者中，EGFR过表达与早期复发、较低的无病生存率和总生存率相关 [12]。尼妥珠单抗是一种人源化抗EGFR单抗，其是同类抗体中最安全的，因为它有选择性地针对那些受体高表达的肿瘤细胞，而不与正常组织结合，皮肤粘膜不良反应发生率低，抗肿瘤活性好。2009年尼妥珠单抗进入NCCN头颈部肿瘤指南中国版。有学者对730例采用综合治疗的局部晚期鼻咽癌患者回顾性研究发现，联合使用了尼妥珠单抗的184例患者5年总生存率(OS)明显提高 [13]。5近年来，越来越多的证据表明，尼妥珠单抗的应用可提高鼻咽癌患者局部控制率和总生存率，具有更好的耐受性 [14] [15] [16] [17]。本研究结果显示，局部晚期鼻咽癌患者经诱导化疗序贯尼妥珠单抗和放疗治疗后显示出良好的疾病缓解率及控制率，有生存获益趋势，与以上研究结果一致。由于本研究纳入的病例数相对较少，结果可能会存在偏倚。其次，本研究随访时间相对较短，生存差异未能显著突出，需要更长时间的随访以明确其远期疗效。
5. 总结与展望
综上，对于局部晚期鼻咽癌患者，在诱导化疗和同步尼妥珠单抗及放疗阶段不良反应未明显增加，安全性较高。对于联合治疗无法耐受不良反应的患者，可考虑联合靶向药物同步治疗，但其花费较高，尚不能成为大众所能共同接受的治疗方案。在治疗过程中仍潜存许多问题，相信随着医学研究的不断发展，治疗会更加完善，使患者更大获益。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。