摘要: 目的：探讨成人外周血天冬氨酸转移酶与血小板比值指数(APRI)和简化JSTH评分对脓毒症肝损伤(SRLI)的早期诊断价值。方法：收集青岛市市立医院2019年1月至2020年12月180例住院脓毒症患者的基本资料，根据是否合并肝损伤分为SRLI组(55例)和非SRLI组(125例)，比较两组患者基本资料、APRI和简化JSTH评分，采用Logistic回归模型分析SRLI发生的危险因素，绘制ROC受试者工作曲线评估APRI和简化JSTH评分对SRLI发生的诊断价值。结果：SRLI组患者D-Dimer、Lac、ALT、APRI、DBil、TBil、PT、SOFA评分、简化JSTH评分均高于非SRLI组，差异有统计学意义(P < 0.05)。外周血ALT、TBil是SRLI的危险因素(ALT: P < 0.05, OR = 1.198, 95% CI: 1.016~1.413; TBil: P < 0.05, OR = 1.358, 95% CI: 1.06~1.74)。ROC曲线分析表示ALT、TBil、APRI、简化JSTH评分诊断SRLI的AUC分别为0.912 (95% CI: 0.858~0.966)、0.865 (95% CI: 0.802~0.928)、0.895 (0.845~0.946)、0.727 (0.647~0.807)，其中ALT、TBil诊断SRLI的特异度高，而APRI和简化JSTH评分诊断SRLI的敏感度高。结论：APRI对SRLI早期诊断价值次于ALT，但优于TBil，简化JSTH评分诊断效能最差，APRI和简化JSTH可作为早期诊断SRLI的辅助方法。
Abstract:
Objective: To explore the value of adult peripheral blood aspartate transferase to platelet ratio index (APRI) and simplified JSTH score in the early diagnosis of septic liver injury (SRLI). Method: The basic data of 180 hospitalized sepsis patients in Qingdao Municipal Hospital from January 2019 to December 2020 were collected, and the two groups were compared according to whether liver damage was combined with SRLI group (55 cases) and non-SRLI group (125 cases). The basic data, APRI and simplified JSTH scores of the two groups of patients were compared, and the logistic regression model was used to analyze the risk factors of SRLI, and the ROC receiver operating curve was drawn to evaluate the diagnostic value of APRI and simplified JSTH scores for the occurrence of SRLI. Results: The scores of D-Dimer, Lac, ALT, APRI, DBil, TBil, PT, SOFA, and simplified JSTH in the SRLI group were higher than those in the non-SRLI group, and the difference was statistically significant (P < 0.05). Peripheral blood ALT and TBil are risk factors for SRLI (ALT: P < 0.05, OR = 1.198, 95% CI: 1.016~1.413; TBil: P < 0.05, OR = 1.358, 95% CI: 1.06~1.74). The ROC curve indicates that the AUC of ALT, TBil, APRI, and simplified JSTH scores to diagnose SRLI are 0.912 (95% CI: 0.858~0.966), 0.865 (95% CI: 0.802~0.928), 0.895 (0.845~0.946), 0.727 (0.647~0.807). ALT and TBil are highly specific, and APRI and simplified JSTH scores are highly sensitive. Conclusion: The value of APRI in the early diagnosis of SRLI is inferior to that of ALT, better than TBil. The simplified JSTH score has the worst diagnostic value. APRI and simplified JSTH can be used as auxiliary methods for the early diagnosis of SRLI.
1. 引言
脓毒症是宿主对感染的反应失调引起危及生命的器官功能衰竭 [1]。急性肝损伤是脓毒症常见并发症，肝功能障碍是脓毒症患者预后不良重要独立预测因子 [2] [3]。然而目前临床上对于脓毒症相关性肝损伤(sepsis related liver injury, SRLI)尚缺乏准确的早期诊断生物学标志物，这为疾病的早期识别和治疗增加了难度。天冬氨酸转移酶与血小板比值(aspartate transaminase to platelet ratio index, APRI)是近年研究较多的无创肝纤维化诊断模型 [4] [5]，简化JSTH评分是日本血栓形成和止血协会新提出的脓毒症弥散性血管内凝血的诊断标准，而凝血功能又与肝脏密切相关 [6]。APRI与简化JSTH评分在脓毒症相关肝损伤中研究较少，本文旨在研究APRI和简化JSTH评分对脓毒症相关性肝损伤的早期诊断价值。
2. 资料与方法
2.1. 研究对象
回顾性收集2019年1月~2020年12月青岛市市立医院住院期间诊断为脓毒症患者的临床资料，共180例，其中男105例，女75例。纳入标准：脓毒症患者符合sepsis3.0诊断标准；年龄 ≥ 18岁；临床资料完整。排除标准：年龄 < 18岁；妊娠妇女；既往有慢性肝病或者肝胆恶性肿瘤；梗阻性黄疸；肝脏术后；心肌炎；临床资料不完整。根据患者是否并发肝损伤分为SRLI组(55例)和非SRLI组(125例)。
脓毒症相关性(SRLI)肝损伤 [7]：外周血丙氨酸转氨酶(ALT)和直接胆红素(DBiL)升至正常值上限2倍以上；或者天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TBil)同时升高，且其中至少1项升高至正常上线2倍以上。APRI = (AST/40) × 100/PLT (×109)。
简化JSTH评分 [6]：血小板计数(×109) > 80且小于120为1分，>50且≤80为2分，≤50为3分；纤维蛋白降解产物(mg/L) ≥ 20为1分，国际标准化比值 ≥ 1.25且<1.67为1分，≥1.67为2分，抗凝血酶(%) ≤ 70为1分。
2.2. 研究方法
收集患者的性别、年龄、基础疾病、原发性感染部位、是否合并休克、28天临床预后(生存或者死亡)。基础疾病包括高血压、冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)；原发感染部位包括肺部感染、腹部感染、泌尿系感染、其他(不明原因感染)。实验室检查：白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、C-反应蛋白(CRP)、D-二聚体(D-Dimer)、动脉血乳酸(Lac)、降钙素原(PCT)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)，并计算入院后序贯器官衰竭评分(SOFA评分)、急性生理学与慢性健康状况评分II (APACHE II评分)、简化JSTH评分、APRI。
2.3. 统计学方法
采用SPSS 25.0软件统计分析数据，正态分布计量资料采用均数±标准差表示，运用独立T检验比较两组；偏态分布采用中位数(上下四分位数)表示，运用Mann-Whitney U检验。计数资料采用百分比表示，组间比较用卡方检验。采用二元Logistic回归分析脓毒症相关肝损伤的发生危险因素，绘制受试者工作曲线分析APRI和简化JSTH评分对脓毒症相关性肝损伤的早期诊断价值。P < 0.05差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 非SRLI组和SRLI组临床资料比较
本研究共纳入脓毒症患者180例，合并肝损伤患者55例，男35例，女20例，平均年龄为71.27 ± 16.09岁；未合并肝损伤组125例，男70例，女55例，平均年龄为73.94 ± 14.2岁。两组的性别、年龄、基础疾病、原发感染部位、合并休克、28天病死率、WBC、CRP、PCT、APACHE评分II等指标均无统计学差异(P > 0.05)。SRLI组患者D-Dimer、Lac、ALT、APRI、DBil、TBil、PT、SOFA评分、简化JSTH评分高于非SRLI组，差异有统计学意义(P < 0.05)，结果见表1。
Table 1. Comparison of clinical data between SRLI group and non-SRLI group
表1. SRLI组和非SRLI组临床资料比较
WBC：白细胞计数；TBil：总胆红素；DBil：直接胆红素；ALT：丙氨酸转氨酶；PLT：血小板计数；CRP：C反应蛋白；PCT降钙素原；Lac乳酸；PT：凝血酶原时间；D-Dimer：D-二聚体；ARPI：天冬氨酸转移酶与血小板计数比值。
3.2. 多因素Logostic回归分析SRLI的危险因素
将SOFA评分、TBil、DBil、ALT、Lac、PLT、PT、D-Dimer、简化JSTH评分、APRI等纳入Logistic回归分析，结果显示：ALT、TBil是SRLI的危险因素(ALT P < 0.05, OR = 1.198, 95% CI: 1.016~1.413; TBil P < 0.05, OR = 1.358, 95% CI: 1.06~1.74)，APRI指数和简化JSTH评分不是SRLI的相关因素，差异无统计学意义(APRI：P > 0.05，OR = 1.289，95% CI：0.025~66.535；简化JSTH评分：P > 0.05，OR = 0.587，95% CI：0.049~6.991)。结果见表2。
Table 2. Multivariate logistic regression analysis of SRLI
表2. SRLI多因素logistic回归分析
TBil：总胆红素；ALT：丙氨酸转氨酶；PLT：血小板计数；Lac乳酸；PT：凝血酶原时间；D-Dimer：D-二聚体；ARPI：天冬氨酸转移酶与血小板计数比值指数。
3.3. APRI指数、简化JSTH评分对SLRI的诊断价值
ROC曲线显示ALT、TBil、APRI指数、简化JSTH评分诊断SRLI的AUC分别为0.912 (95% CI: 0.858~0.966)、0.865 (95% CI: 0.802~0.928)、0.895 (0.845~0.946)、0.727 (0.647~0.807)。当ALT截断值为55.94，敏感度为0.782，特异度为0.96；TBil的截断值为20.95，敏感度为0.782，特异度为0.872；APRI指数截断值为0.901时，敏感度为0.891，特异度为0.744；简化JSTH评分截断值为1.5时，敏感度为0.8，特异度为0.552。综上所述，APRI指数早期诊断SLRI效果次于ALT，优于TBil，简化JSTH评分诊断效果最差。结果见表3，图1。
Figure 1. ROC curve analysis of ALT, TBil, APRI, and simplified JSTH scores
图1. ALT、TBil、APRI、简化JSTH评分的ROC曲线分析
Table 3. Effectiveness of TBil, ALT, simplified JSTH score, and APRI in predicting the occurrence of sepsis liver injury
表3. TBil、ALT、简化JSTH评分、APRI预测脓毒症肝损伤发生效能
TBil：总胆红素；ALT：丙氨酸氨基转移酶；APRI：天冬氨酸转移酶与血小板计数比值指数。
4. 讨论
在综合ICU中脓毒症发病率约为58/100,000，院内死亡率达41.9% [8]。肝脏作为人体最大的固体器官，在代谢和免疫防御中起着核心作用。肝脏中的Kupffer细胞、肝窦内皮细胞是保护细菌及产物血液扩散的第一道防线，避免微生物和内毒素对其他器官的损害。机体发生脓毒症时，肝脏可同时诱导促炎和抗炎因子的产生，二者失衡可致其他器官的损伤，进而导致全身器官衰竭 [9] [10]。有研究表明脓毒症相关性肝损伤发生率约为30% [11]，较脓毒症其他靶器官损害病死率更高，因此，有效预测脓毒症肝损伤对改善脓毒症患者预后具有重要意义。本文通过回顾性分析125例非脓毒症肝损伤和52例脓毒症肝损伤患者临床资料，研究APRI和简化JSTH评分对脓毒症相关性肝损伤的早期诊断价值。
APRI是天冬氨酸转移酶与血小板计数比值，近年来常被作为预测慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌等慢性肝脏疾病的早期诊断和预后评估指标 [12] [13] [14]。窦家莹等一项关于患儿脓毒症肝损伤研究指出 [15]，APRI能够早期预测脓毒症肝损伤的发生(ROC曲线表示AUC 0.891，95% CI：0.815~0.996)，敏感度为0.800，特异度为0.922。本研究的目标人群为成人，APRI的ROC曲线面积为0.895 (95% CI: 0.845~0.946)，敏感度为0.891，特异度为0.744。比较可知，在成人或者儿童中，APRI对脓毒症肝损伤的诊断效能相似，但是特异度略有不同，这可能与研究中肝损伤的诊断标准不同或者研究对象不同有关。总而言之，APRI可以作为预测脓毒症肝损伤早期发生的潜在标志物。
简化JSTH评分是日本血栓形成和止血协会基于脓毒症患者发生弥散血管内凝血诊断标准，包括血小板计数、纤维蛋白原降解产物、凝血酶原国际化比值、抗凝血酶 [6]。王媛媛等人 [16] 研究显示，简化JSTH评分中各指标均与脓毒症患者预后密切相关。越来越多的研究表明，血小板计数与脓毒症患者病情呈负相关，是脓毒症预后不良的危险因素 [17]。肝脏是合成凝血因子、纤维蛋白降解产物、抗凝血酶的主要场所，肝损伤时人体的凝血与纤溶系统失衡，一方面使得降解产物无法排除体外，随时间推移而积聚；另一方面，肝损伤时凝血因子I、II、V、VII、VIII、IX、X、XI、XII缺乏，导致体内凝血障碍，从而导致凝血酶原时间延长和国际化标准比值增加；此外，有研究指出抗凝血酶能改善大鼠凝血异常，当肝脏实质细胞受损时，抗凝血酶合成减少，凝血功能发生异常 [18] [19] [20]。本研究显示，简化JSTH评分的ROC曲线下面积为0.727 (95% CI: 0.647~0.807)，说明简化JSTH评分能够早期预测脓毒症肝损伤的发生。
在病理生理学中，脓毒症肝损伤分为缺氧性肝炎和胆汁淤积，缺氧性肝炎指脓毒症时低灌注急性细胞缺氧导致的弥漫性肝细胞坏死 [9] [21]。肝动脉阻力指数(hepatic artery resistance index, HARI)可在一定程度上反应肝脏组织灌注情况，桑珍珍等人研究 [22] 指出，HARI是脓毒症休克并发肝损伤的危险因素，说明HARI指数升高，有效循环血容量不足，进而肝细胞缺氧坏死，释放大量ALT、AST进入外周循环系统。胆汁淤积是脓毒症肝损伤表现，目前病理机制尚未明确，有研究显示可能与内毒素诱发肿瘤坏死因子、白细胞介素等炎症因子及一氧化氮释放、细胞高代谢状态、肝细胞小管摄取系统和输出系统的核心蛋白表达异常、肠道菌群移位等多种因素相关 [23] [24] [25] [26]。因此，ALT、TBil是公认的评估肝损伤的生物标志物，TBil更是被应用于SOFA评分。本研究中多因素logistic回归分析显示ALT和TBil是发生脓毒症肝损伤的危险因素，而APRI和简化JSTH评分不是脓毒症肝损伤发生的相关因素，但是ROC结果显示，APRI诊断效能优于TBil，次于ALT，简化JSTH评分最差。
5. 总结
综上所述，APRI和简化JSTH评分可作为早期脓毒症肝损伤诊断的补充指标。本研究主要为回顾性分析，难免会有选择偏倚，后期应扩大样本量、进行多中心研究。