亚临床甲减与多囊卵巢综合征的相关性研究

Correlation between Subclinical Hypothyroidism and Polycystic Ovary Syndrome

摘要: 目的：探讨亚临床甲减(Subclinical hypothyroidism, SCH)与多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)患者的临床和代谢指标的相关性。方法：回顾性分析2019年10月至2021年10月在我院妇科门诊就诊的18~40岁诊断为PCOS的患者共165例，分为伴SCH组40例和不伴SCH组125例。选择同期体检患者165例，分为伴SCH组36例和不伴SCH组129例即正常对照组。采用非参数检验比较TSH对以上四组的临床和代谢指标的相关性。结果：1) SCH在PCOS患者中的发生率(24.2%)高于非PCOS患者(21.8%)。2) PCOS伴SCH组的BMI、FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、TSH高于PCOS不伴SCH组及正常对照组，HDL-C低于PCOS不伴SCH组和正常对照组(P < 0.05)。3) PCOS伴SCH组的BMI、FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、T、TSH高于正常对照组；HDL-C低于正常对照组(P < 0.05)，而与非PCOS伴SCH组无统计学差异(P > 0.05)。4) 通过Spearman相关性分析显示PCOS组TSH与FPG (r_S = 0.312, P = 0.000)、FINS (r_S = 0.161, P = 0.039)、HOMA-IR (r_S = 0.207, P = 0.008)、TG (r_S = 0.212, P = 0.006)、TC (r^S = 0.201, P = 0.010)、LDL-C (r_S = 0.257, P = 0.001)呈正相关(P < 0.05)；与HDL-C (r_S = −0.183, P = 0.019)呈负相关(P < 0.05)。结论：SCH加重了PCOS患者的糖、脂代谢紊乱，监测PCOS患者的TSH水平对PCOS患者糖脂代谢紊乱及其导致的远期并发症具有重要意义。

Abstract: Objective: To explore the correlation between Subclinical hypothyroidism (SCH) and clinical and metabolic indexes of patients with polycystic ovary syndrome (PCOS). Methods: A total of 165 patients aged 18~40 who were diagnosed with PCOS from October 2019 to October 2021 in the gynecological clinic of our hospital were retrospectively analyzed. They were divided into two groups: 40 patients with SCH and 125 patients without SCH. 165 patients with physical examination in the same period were divided into two groups: 36 patients with SCH and 129 patients without SCH, that is, the normal control group. Nonparametric test was used to compare the correlation between TSH and the clinical and metabolic indexes of the above four groups. Results: 1) The incidence of 1)SCH in PCOS patients (24.2%) was higher than that in non-PCOS patients (21.8%). 2) BMI, FPG, FINS, HOMA-IR, TG, TC, LDL-C and TSH in PCOS with SCH group are higher than those in PCOS without SCH group and normal control group, while HDL-C is lower than that in PCOS without SCH group and normal control group (P < 0.05). 3) BMI, FPG, FINS, HOMA-IR, TG, TC, LDL-C, T and TSH in PCOS with SCH group are higher than those in normal control group; HDL-C is lower than that of the normal control group (P < 0.05), but there is no statistical difference between the two groups (P > 0.05). 4) Spearman correlation analysis showed that TSH in PCOS group was positively correlated with FPG (r_S = 0.312, P = 0.000), FINS (r_S = 0.161, P = 0.039), HOMA-IR (r_S = 0.207, P = 0.008), TG (r_S = 0.212, P = 0.008), TC (r_S = 0.201, P = 0.010) and LDL-C (r_S = 0.257, P = 0.001) (P < 0.05); there was a negative correlation with HDL-C (r_S = -0.183, P = 0.019) (P < 0.05). Conclusion: SCH aggravates the disorder of glucose and lipid metabolism in PCOS patients. Monitoring TSH level in PCOS patients is of great significance to the disorder of glucose and lipid metabolism and its long-term complications.

1. 引言

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一种以排卵障碍、高雄激素血症及多囊卵巢为特征的病变，是一种影响年轻女性的内分泌疾病。其患病率在5%至10%之间 [1]。临床表现为持续无排卵、雄激素过高的临床或者生化表现、卵巢多囊改变为特征，常伴有胰岛素抵抗和肥胖。PCOS病因目前尚不清楚，受多种因素相互作用影响。临床工作中发现，甲状腺疾病尤其是亚甲减临床表现与PCOS具有相似性，如女性月经紊乱、不孕、多囊卵巢样表现、高雄激素血症、糖脂代谢紊乱等 [2]。甲状腺激素可对人体多个靶器官发挥代谢调节作用。现已证实，卵巢上皮细胞中存在甲状腺激素受体α1、α2、β1，甲状腺对卵巢的内分泌功能有直接调控作用 [3]。一项系统评价和荟萃分析表明PCOS与SCH风险增加密切相关 [4]。PCOS也可能影响甲状腺激素。多项证据表明，PCOS与结节性甲状腺肿、自身免疫性甲状腺炎和亚临床甲状腺功能减退症有关 [5]。有报道称SCH中也有与PCOS相似的卵巢体积的囊性改变并且发现SCH在PCOS患者中的发病率较一般人群明显升高 [6]。甲状腺激素与多囊卵巢综合征之间关系密切 [7]。本研究的目的是探讨SCH与PCOS患者临床和代谢指标的相关性，为PCOS患者的治疗提供帮助，做到治病于未病。

2. 对象与方法

2.1. 对象

收集从2019年10月至2021年10月在我院妇科门诊就诊的诊断为多囊卵巢综合征的患者共165例，按照亚甲减诊断标准分为PCOS伴SCH组(TSH > 4.2 mIU/L) 40例，年龄为18~33岁，平均年龄为(25.55 ± 4.40)岁；PCOS不伴SCH组(TSH ≤ 4.2 mIU/L) 125例，年龄为18~39岁，平均年龄为(26.14 ± 5.19)岁。收集同时期健康体检的年龄相近的165例作为对照组。按照TSH水平分为非PCOS伴SCH组(TSH > 4.2 mIU/L) 36例，年龄为19~33岁，平均年龄为(25.47 ± 3.82)岁；正常对照组129例(TSH ≤ 4.2 mIU/L)，年龄为18~40岁，平均年龄为(26.90 ± 6.06)岁。本研究临床资料来自国家自然科学基金项目组(项目编号：81671420)，已通过我院院伦理委员会的批准，所有研究对象签署知情同意书。

2.2. 方法

1) PCOS组的患者均符合多囊卵巢综合征中国诊疗指南。亚甲减被定义为血清促甲状腺激素(TSH)高于正常范围上限并伴有游离甲状腺素(FT4)正常水平的状态。2012年美国临床内分泌医师协会(American Association of Clinical Endocrinologists, AACE)和美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)临床实践指南指出，应根据每个实验室具体情况制定TSH相应的参考范围，在碘充足地区使用第三代检测方法，TSH的建议参考范围是0.45~4.12 mIU/L。《中国甲状腺疾病诊治指南》指出各实验室应当制定适合本室的TSH正常参考范围，推荐为0.3~5.0 mIU/L。根据2010年我国十城市甲状腺疾病患病率调查，以TSH > 4.2 mIU/L且FT4、TT4正常诊断为亚临床甲减 [8]。我院实验室检查的TSH参考值范围为0.27~4.2 mIU/L，故将TSH > 4.2 mIU/L，FT3、FT4在正常参考值范围内诊断为亚甲减。稳态性评估–胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment insulin resistance, HOMA-IR)、根据糖尿病专家共识，HOMA-IR ≥ 2.69为胰岛素抵抗。

2) 用AU5800全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司)检测血清糖脂代谢指标；用i2000分析仪(美国雅培公司)检测内分泌代谢指标中的内分泌水平。由同一研究人员测量参与者的身高、体重、计算体质指数[BMI = 体重/身高² (kg/m²)]、腰围、臀围、计算腰臀比(WHR) = 腰围/臀围。于月经周期的第2~4天或闭经超过3个月未使用孕激素撤血情况下于清晨静息状态下抽取肘静脉血检测孕酮(P)、促卵泡刺激素(FSH)、睾酮(T)、促黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、抗缪勒管激素(AMH)。在空腹8~10 h，避免情绪激动、过度运动等的影响，次日清晨空腹采集静脉检测血甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)、血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、促甲状腺激素(TSH)；检测空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、空腹胰岛素(FINS)、计算稳态性评估–胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment insulin resistance, HOMA-IR) = (FBG * FINS)/22.5。

2.3. 统计学方法

采用SPSS24.0软件做统计分析处理，对各组计量资料进行正态分布检验，正态分布的计量资料采用均数 ± 标准差( $\bar{x}\pm s$ )表示，两组之间均数比较采用t检验。非正态分布的计量资料采用中位数(M)和四分位数间距(P25, P75)表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。采用Spearman法进行相关性分析，P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. PCOS患者和非PCOS患者中SCH的构成比

共收集165例PCOS患者，其中40例PCOS患者伴有SCH，SCH在PCOS患者的构成比为24.2%；收集165例非PCOS患者，其中36例伴有SCH，SCH在非PCOS患者中的构成比为21.8%。SCH在PCOS患者中的出现率高于非PCOS患者。

3.2. PCOS伴SCH组、PCOS不伴SCH组和正常对照组的临床和代谢的指标的比较

PCOS伴SCH组与PCOS不伴SCH组及正常对照组的年龄、WHR、P、FSH、LH、E₂、AMH之间无统计学意义(P > 0.05)。见表1。PCOS伴SCH组的BMI、FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、TSH高于PCOS不伴SCH组及正常对照组；HDL-C低于PCOS不伴SCH组和正常对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表1。

Table 1. Comparison of clinical and metabolic indexes among PCOS with SCH group, PCOS without SCH group and normal control group

表1. PCOS伴SCH组、PCOS不伴SCH组和正常对照组的临床和代谢的指标的比较

注：^#与PCOS不伴SCH组比较(P < 0.05)；*与正常对照组比较(P < 0.05)。HOMA-IR (稳态性评估 − 胰岛素抵抗指数) = (FBG × INS)/22.5。

3.3. PCOS伴SCH组、非PCOS伴SCH组和正常对照组的临床和代谢的指标的比较

PCOS伴SCH的患者与非PCOS伴SCH患者之间的一般测量指标(年龄、BMI、WHR)、糖代谢指标(FPG、FINS、HOMA-IR)、脂代谢指标(TG、TC、HDL-C、LDL-C)、及内分泌代谢指标(P、FSH、T、LH、E₂、AMH、TSH)之间无统计学意义(P > 0.05)。见表2。PCOS伴SCH患者的BMI、FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、T、TSH高于正常对照组(P < 0.05)；HDL-C低于正常对照组(P < 0.05)，而与非PCOS伴SCH组无统计学意义(P > 0.05)。见表2。

Table 2. Comparison of clinical and metabolic indexes among PCOS with SCH group, non-COS with SCH group and normal control group

表2. PCOS伴SCH组、非COS伴SCH组和正常对照组的临床和代谢的指标的比较

注：*与正常对照组比较(P < 0.05)。HOMA-IR (稳态性评估 − 胰岛素抵抗指数) = (FBG × INS)/22.5。

3.4. PCOS患者的TSH与临床和代谢指标的相关性分析

通过Spearman相关性分析显示PCOS患者的TSH与年龄、BMI、P、FSH、T、LH、E₂、AMH之间无相关性(P > 0.05)。见表3。与FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C呈正相关，与HDL-C呈负相关，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表3。

Table 3. Correlation analysis of TSH with clinical and metabolic indexes in PCOS patients

表3. PCOS患者的TSH与临床和代谢指标的相关性分析

注：P < 0.05有统计学意义。

4. 讨论

PCOS是妇科内分泌门诊最常见的疾病，临床表现多样，其病理生理机制主要是下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能紊乱及胰岛素抵抗、脂代谢异常等，至今发病机理未完全阐明，与遗传、内分泌、代谢等相关。甲状腺功能减退患者也可出现月经不规律、月经稀发、不孕等症状。同时甲状腺功能减退患者也常常伴有血脂异常，这提示二者存在着非常密切的关系。

本研究共搜集165例PCOS患者，其中40例合并SCH，发病率约为24.2%，共收集165例非PCOS 患者，其中36例诊断为亚甲减，发病率为21.8%。这与Enzevaei等人进行的一项伊朗研究，即PCOS女性患有SCH (TSH > 3.75 IU/L)的概率约为25.5%相近 [9]。TRAKAKIS E等人 [10] 研究发现SCH (TSH > 4 mIU/L)在PCOS患者中的出现占5%~10%，与本研究中SCH在PCOS中的出现率相差较大，可能与TSH在各医院实验室参考范围及地域差异有关。

有研究发现伴有SCH的PCOS患者与甲功正常的PCOS患者在BMI、WHR和HOMA-IR方面没有区别 [10] [11] [12]。Nayak等人的研究也未发现PCOS患者肥胖和亚临床甲状腺功能减退之间的关联 [13] [14]。然而有部分研究与以上结果持相反观点 [15] [16]，认为TSH与体重、BMI、空腹胰岛素和 HOMA-IR 之间存在显著相关性。伴SCH的PCOS患者较甲功正常的PCOS患者更容易出现血糖升高及胰岛素抵抗 [11] [17]。这与本研究结果相似，本研究发现合并SCH的PCOS患者的BMI、FPG、FINS、HOMA-IR显著高于甲功正常的PCOS患者及正常对照组。

岳芳芝等研究发现PCOS患者合并SCH时内分泌异常、血脂异常和内脏性肥胖更加严重 [18]。Lu等人也认为PCOS合并SCH患者的胰岛素抵抗及代谢综合征的发生率增高，并且对氯米芬的促排卵治疗反应较差 [19]。PCOS合并SCH时TG、TC和FBG升高，从而导致高脂血症、糖代谢受损和心血管疾病的风险增加 [20] [21]。在本研究结果中，我们发现PCOS患者合并SCH时TG、TC、LDL-C显著高于甲功正常的PCOS患者及正常对照组，HDL-C低于甲功正常的PCOS患者及正常对照组。在研究中我们还发现PCOS伴SCH的患者与非PCOS伴SCH的患者之间的一般测量指标(年龄、BMI、WHR)、糖代谢指标(FPG、FINS、HOMA-IR)、脂代谢指标(TG、TC、HDL-C、LDL-C)、及内分泌代谢指标(P、FSH、T、LH、E₂、AMH、TSH)之间无相关性。因此，我们推测SCH使PCOS患者体重进一步增加，且SCH可以使PCOS患者的糖、脂代谢紊乱进一步加重。

在本研究中，PCOS合并SCH的患者与甲功正常的PCOS患者的P、FSH、T、LH及E₂之间差异无统计学意义。在张俊荣等人的研究中 [22]，该研究结果发现伴有SCH的PCOS组与不伴有SCH的PCOS组的E₂、LH、FSH没有统计学意义，但该研究中还发现伴有SCH的PCOS患者较不伴有SCH的PCOS组的催乳素(PRL)水平更高。此外，还有一些国外学者将TSH以2.5 mIU/L作为亚甲减的分界，发现在伴SCH的PCOS组和不伴SCH的PCOS组之间的E₂、LH、FSH、PRL无统计学差异 [23]。目前关于SCH对PCOS患者的E₂、LH、FSH的研究结果基本一致，认为SCH对PCOS患者的这三种激素没有影响。有关SCH对PCOS患者激素水平的影响尤其是TSH与PRL之间的相关性有待进一步研究。

此外，通过Spearman相关性分析表明PCOS组的TSH与FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC及LDL-C呈正相关，与HDL-C呈负相关，进一步说明了随着PCOS患者的TSH值的增加，加重了POCS患者的糖、脂代谢紊乱。

5. 总结

综上所述，亚甲减使PCOS患者的糖代谢及脂代谢紊乱进一步加重。因此，当PCOS患者并未出现甲状腺功能减退症状时，仍然有必要对多囊卵巢综合征的患者进行常规甲状腺功能检查，做到早期发现、早期干预，使多囊卵巢综合征患者的糖脂代谢尽早得到改善从而预防远期并发症的发生。

基金项目

国家自然科学基金资助项目(81671420)。

NOTES

^*通讯作者。