摘要: 系统评价阿奇霉素联合头孢类药物(头孢克肟、头孢克洛、头孢呋辛、头孢西丁、头孢噻肟)与单用头孢类药物治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的有效性及安全性。方法：计算机检索PubMed、Cochrane、Embase、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方数据库和维普数据库(VIP)，收集阿奇霉素联合头孢类药物(试验组)对比头孢类药物(对照组)治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的随机对照试验(RCT)。筛选文献、提取资料并按Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具评价文献质量后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果：纳入21项RCTs，共计1591例患者。Meta分析结果显示：试验组在临床总有效率[RR = 1.28, 95% CI (1.22, 1.33), P < 0.00001]、治疗后肺功能FEV1/FVC (%)情况[MD = 9.45, 95% CI (7.88, 11.03, P < 0.00001]、治疗后肺功能PEF情况[MD = 11.10, 95% CI (10.00, 12.20)，P < 0.00001]显著优于对照组，不良反应发生率[RR = 0.81, 95% CI (0.54, 1.22), P = 0.81]与对照组差异无统计学意义。结论：阿奇霉素联合头孢类药物治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的疗效较好，安全性与单用头孢类药物相当。
Abstract:
Objective: To systematically evaluate the efficacy and safety of azithromycin combined with cephalosporins (cefixime, cefaclor, cefuroxime, cefoxitin, cefotaxime) and cephalosporins alone in the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD). Methods: Retrieved from Cochrane Library, PubMed, Embase, CBM, CNKI, VIP and Wanfang database, randomized controlled trials (RCTs) about azithromycin combined with cephalosporins (experimental group) versus cephalosporins (control group) in the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease were collected. Literature screening, data extraction and quality evaluation was evaluated by using bias risk evaluation tool recommended by Cochrane System Evaluator Manual 5.1.0, and Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 software. Results: Twenty-one RCTs were included, a total of 1591 patients. The results of meta-analysis showed that: In the experimental group, the clinical total effective rate [RR = 1.28, 95% CI (1.22, 1.33), P < 0.00001], lung function FEV1/FVC (%) after treatment [MD = 9.45, 95% CI (7.88, 11.03) P < 0.00001], lung function PEF after treatment [MD = 11.10, 95% CI (10.00, 12.20) P < 0.00001] was significantly better than the control group, the incidence of adverse reactions [RR = 0.81, 95% CI (0.54, 1.22), P = 0.81] there was no significant difference between the two groups. Conclusion: The efficacy of azithromycin combined with cephalosporins in the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease is better, and the safety was comparable to cephalosporins alone.
1. 引言
慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)是一种常见的、可预防和治疗的慢性气道疾病，特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状 [1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)主要症状为呼吸困难加重，常伴有喘息、咳嗽加剧、痰量增加、痰液颜色和(或)黏度改变以及发热等，且提示需要改变常规抗感染用药 [2]。AECOPD严重影响患者的生活质量和预后，由于高碳酸血症性AECOPD而被收住院的患者住院期间死亡率高达10%，需要机械通气支持的患者1年后死亡率达40% [3]。因此，早期和及时治疗AECOPD可以改善患者的生活质量和减少住院率。
AECOPD的常见致病菌包括流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌、肠杆菌科细菌，病原体包括肺炎衣原体、支原体、军团菌等 [4]。常用抗感染药物包括β内酰胺类、四环素类、大环内脂类、喹诺酮类等。但近年来大环内酯类在AECOPD患者中的使用逐渐受到关注 [5]，抗菌作用机制包括抗炎作用、调节气道分泌、免疫调节相关微生物效应、激素节省作用及抗病毒效应 [6]，有研究表明，长期使用大环内酯类药物可以减少COPD急性加重 [7]，但缺乏明确的证据。阿奇霉素是15元环大环内脂类抗生素，常用于治疗呼吸系统常见的疾病，如支气管炎、肺炎等 [8]。为此，本研究采用了meta分析的方法系统评价了阿奇霉素联合头孢类药物(头孢克肟、头孢克洛、头孢呋辛、头孢西丁、头孢噻肟)治疗AECOPD的有效性及安全性，旨在为临床合理用药提供循证参考。
2. 资料与方法
2.1. 纳入与排除标准
2.1.1. 研究类型
国内外公开发表的有关阿奇霉素联合头孢类药物治AECOPD的随机对照试验(RCT)。
2.1.2. 研究对象
符合中华医学会呼吸学分会制订的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南2013年)》中的AECOPD相关诊断标准 [9]，均出现咳嗽、咳痰、通气障碍等症状急性加重及呼吸道感染等临床表现的患者 [10]。
2.1.3. 干预措施
试验组患者给予阿奇霉素联合头孢类药物(头孢克肟、头孢克洛、头孢呋辛、头孢西丁、头孢噻肟)治疗；对照组给予单一头孢类药物(头孢克肟、头孢克洛、头孢呋辛、头孢西丁、头孢噻肟)治疗。
结局指标：① 慢性阻塞性肺疾病急性加重期治疗的总有效率[(治愈 + 有效)例数/总例数 × 100%]；② 治疗前后一秒率即第一秒用力呼气量占所有呼气量的比例(FEV1/FVC (%) [11] 改善情况；③ 治疗前后最大呼气流量(PEF)改善情况 [12]；④ 不良反应发生率。
2.1.4. 排除标准
① 重复发表的文献；② 单臂研究、试验设计不严谨的文献；③ 不能获取全文或无法提取有效数据的文献或综述；④ 非本研究结局指标的文献。
2.2. 文献检索策略
计算机检索PubMed、Cochrane、Embase、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方数据库和维普数据库(VIP)。中文检索词为“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“阿奇霉素”“头孢类药物”“随机对照试验”；英文检索词为“Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease AECOPD”“Azithromycin”“Cephalosporin antimicrobial agents”“Randomized controlled trial”。检索策略为：题名或关键词：(阿奇霉素) and题名或关键词：(慢性阻塞性肺疾病急性加重期) and题名或关键词：(头孢类药物) and摘要：(随机对照)。检索时限均为各数据库2016年至2021年8月。
2.3. 文献筛选及资料提取
由两名研究员独立进行文献筛选，然后进行交叉核对。如有分歧则通过讨论或由第三方协助解决。筛选文献时，先阅读题目和摘要，剔除重复文献，然后完整阅读经初筛后文献，最后确定纳入的文献。提取内容包括：作者、发表年份、例数、男女比例、年龄、干预措施、疗程、结局指标等。
2.4. 质量评价
按照Cochrane系统评价手册5.1.0中RCT质量评价的方法，对纳入的文献进行方法学质量评价：包括随机方法，分配隐藏情况，患者和医师实施盲法的情况，结果评价的情况，结局数据的完整情况，选择性报道，其他偏倚来源等。针对每一个评价条目评价，给出相应低风险、高风险或不清楚的评价 [13] [14]。
2.5. 统计学方法
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度(RR)及其95%置信区间(CI)描述，连续性资料采用均数差(MD)及95% CI描述。采用I2和Q检验行异质性检验。若各研究间无统计学异质性(P > 0.1, I2 < 50%)，采用固定效应模型进行分析；反之，则采用随机效应模型进行分析。当异质性较大时进行敏感性分析，采用倒漏斗图评价发表偏倚。P < 0.05表示差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 文献检索结果与纳入研究基本信息
初步检索获得文献46篇，根据纳入排除标准，最终纳入21篇RCT，共1591例患者。纳入研究基本信息见表1。
Table 1. Baseline characteristics of included studies
表1. 纳入研究基本信息
3.2. 纳入文献质量评价结果
21项研究 [14] - [34] 均为RCT，所有研究都提及随机分组，但均不清楚是否使用分配隐藏方法；2项RCT [14] [15] 采用盲法；所有RCT [14] - [34] 均未选择性报告研究结果，均不清楚是否存在其他偏倚来源。详见图1、图2。
3.3. Meta分析结果
3.3.1. AECOPD治疗临床总有效率
19项研究 [14] - [19] [21] [22] [23] [25] - [34] 对临床总有效率进行评价，异质性检验(I2 = 0% < 50%, P = 0.63 > 0.1)，选择固定效应模型进行分析，详见图3。Meta结果显示：在临床总有效率方面，试验组显著优于对照组，[RR = 1.28, 95% CI (1.22, 1.33), P < 0.00001]。
Figure 3. Meta-analysis forest diagram of clinical total effective rate
图3. 临床总有效率的Meta分析的森林图
3.3.2. 治疗后肺功能FEV1/FVC (%)情况
12项研究 [14] [15] [18] [19] [20] [21] [22] [24] [26] [30] [32] [34] 对治疗后肺功能FEV1/FVC (%)进行评价，两组患者治疗前肺功能FEV1/FVC (%)指标的差异无统计学意义。异质性检验(P < 0.00001, I2 = 100%)，采用随机效应模型进行分析，详见图4。结果显示在治疗肺功能FEV1/FVC (%)方面，试验组显著优于对照组，差距有统计学意义[MD = 9.45, 95% CI (7.88, 11.03), P < 0.00001]。
Figure 4. Meta-analysis forest diagram of FEV1/FVC (%) after treatment
图4. 治疗后FEV1/FVC (%)的meta分析森林图
3.3.3. 治疗后肺功能PEF情况
9项研究 [15] [18] [19] [20] [21] [22] [24] [26] [34] 对治疗后肺功能PEF进行评价，两组患者治疗前肺功能PEF指标的差异无统计学意义。异质性检验(P < 0.00001, I2 = 99%)，采用随机效应模型进行分析，详见图5。结果显示在治疗肺功能PEF方面，试验组显著优于对照组，差距具有统计学意义[MD = 11.10, 95% CI (10.00, 12.20), P < 0.00001]。
Figure 5. Meta-analysis forest diagram of PEF after treatment
图5. 治疗后PEF情况的Meta分析森林图
3.3.4. 不良反应发生率
10项研究 [15] [20] [22] [24] [26] [29] [30] [32] [33] [34] 对不良反应发生率进行评价，异质性检验(I2 = 36% < 50%，P = 0.12 > 0.1)选择固定效应模型进行分析，详见图6。meta分析结果显示：不良反应方面试验组与对照组无明显差异，[RR = 0.81, 95% CI (0.54, 1.22), P = 0.31]。
Figure 6. Meta-analysis forest diagram of incidence of adverse reactions
图6. 不良反应发生率的Meta分析森林图
3.4. 敏感性分析
以肺功能FEV1/FVC (%)指标进行敏感性分析。在剔除5项RCT [14] [15] [18] [21] [30] 后，各研究间无统计学异质性(P = 0.30, I2 = 17%)，采用固定效应模型进行meta分析，结果显示：剔除后结局指标的效应量未发生显著变化[MD = 7.82, 95% CI (7.23, 8.40), P < 0.00001]。
以肺功能PEF指标进行敏感性分析。在剔除4项RCT [15] [18] [21] [34] 后，各研究间无统计学异质性(P = 0.44, I2 = 0%)，采用固定效应模型进行meta分析，结果显示：剔除后结局指标的效应量未发生显著变化[MD = 10.21, 95% CI (9.70, 10.72), P < 0.00001]。
以临床总有效率为指标进行敏感性分析。逐一剔除单篇RCT后的meta分析，详见图7。结果显示：与剔除前相比无明显差异，说明临床总有效率研究所得结论具有一定的稳定性。
Figure 7. Sensitivity analysis of clinical total effective rate
图7. 总有效率的敏感性分析
3.5. 发表偏倚分析
以总有效率为指标绘制倒漏斗图，详见图8，各研究散点均匀分布在倒漏斗图范围内，分布基本对称，提示本研究存在发表偏倚的可能性较小。
Figure 8. Funnel chart of clinical total effective rate
图8. 总有效率的漏斗图
4. 讨论
AECOPD是慢性阻塞性肺疾病病程中出现的急性事件，对患者危害较大，应积极进行抗感染治疗。经验性抗感染治疗首选药物为头孢菌素类，此类药物广泛应用于各种敏感菌所导致的感染性疾病，通过抑制细菌细胞壁的合成，从而发挥杀菌作用，但AECOPD感染相关革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的耐药率高，单一使用头孢类药物不能覆盖病原谱，使治疗的临床效果不佳。近几年，多项研究显示，无论肺部的细菌感染、支原体感染或支原体、衣原体混合感染治疗中，与单独应用头孢类抗菌药物相比，加用阿奇霉素均具有一定的优势，可提高患者治疗效果 [36]。两药联合使用有以下优势，一：头孢菌素类是快速杀菌剂，阿奇霉素是快速抑菌剂，两者合用时，若抑菌剂不能全部抑制细菌，未被抑制的细菌就会继续繁殖，这时合用的杀菌剂能做及时的补充，两药联合能达到协同补充作用，增加疗效；如果细菌只对快速杀菌剂敏感，而对快速抑菌剂耐药，两者互不影响，也不会降低疗效；二：药物分布方面，阿奇霉素在肺组织的浓度远大于其血药浓度，而头孢类药物相反，两者合用能达到更好的抗菌效果；抗菌药物后效应(PAE)方面，头孢类药物有短效PAE，阿奇霉素有长效PAE，两药联合可以增加药物的抗菌时间从而增加疗效。基于以上理论支持，本研究探索在经验性抗感染治疗(头孢菌素类)的基础上加阿奇霉素联合治疗AECOPD的有效性及安全性。
本研究结果显示：试验组患者的临床总有效率显著高于对照组，并且可以显著改善患者肺功能FEV1/FVC (%)和PEF情况，这提示阿奇霉素联合头孢类药物治疗AECOPD是可行的，可以提高临床的治疗效果。在安全性方面，试验组的不良反应率与对照组无明显差异，且均未见严重的不良反应发生，提示其临床治疗的安全性与对照组相似。
本次研究存在以下局限性：① 纳入的文献均为国内研究，缺乏国外人群的临床试验，可能存在发表偏倚；② 纳入文献数量和研究对象有限，部分临床试验的随机方法未进行详细描述，设计不够严谨，导致异质性问题，降低了系统评价的推荐等级和证据强度。
综上所述，阿奇霉素联合头孢类抗生素治疗AECOPD可以显著增加临床疗效，且安全性较好。但由于纳入研究有限，尚需设计方案更严谨 [1]、随机、双盲、执行严格的多中心、大样本的RCT进一步验证。
NOTES
*通讯作者。