探究妊娠合并血小板减少患者产后血小板恢复的影响因素

To Explore the Influencing Factors of Platelet Recovery after Parturition in Pregnant Patients with Thrombocytopenia

摘要: 目的：分析不同病因妊娠合并血小板减少(PT)患者的一般临床资料，探究影响产后血小板恢复的因素。方法：回顾性分析146例PT患者的基本临床资料，根据产后血小板的恢复情况分组，比较其临床特征及淋巴细胞(L)的差异性，绘制受试者工作特征曲线，探讨L对产后血小板恢复的预测价值，分析影响产后血小板恢复的相关危险因素。结果：146例观察组中妊娠性血小板减少(GT) 90例(61.64%)，先兆子痫(PEC) 11例(7.53%)，CTD组13例(8.90%)，ITP组16例(10.96%)，其他组16例(10.96%)。随访统计产后6~8周的血常规，淋巴细胞的ROC曲线下面积为0.716 (95% CI 0.614~0.818)，L的截断值为1.8 × 10⁹/L。以1.8 × 10⁹/L为界，分为高淋巴细胞组及低淋巴细胞组，比较其临床特征，均无差异(P > 0.05)。对影响产后血小板恢复的临床特征进行单因素分析，L < 1.8 × 10⁹/L、产后出血(≥500 ml)、不同病因均可影响血小板的正常恢复(P < 0.05)；对上述四种情况进行多因素Logistic回归分析发现，ITP、L < 1.8 × 10⁹/L、产后出血(≥500 ml)是影响产后血小板恢复的独立危险因素(P < 0.05)。结论：ITP、较低的淋巴细胞计数、出血量 ≥ 500 ml预示产后血小板恢复不良。

Abstract: Objective: To analyze the general clinical data of patients with thrombocytopenia in pregnancy (PT) with different etiologies, and to explore the factors that affect the recovery of platelets after delivery. Methods: The basic clinical data of 146 patients with PT were retrospectively analyzed. Grouped according to the recovery of postpartum platelets, compared their clinical factors and the differences of lymphocytes (L), drawn receiver operating characteristic curve, explored the influence of L on the prognosis of postpartum platelets, and analyzed related risk factors affecting postpartum platelet recovery. Results: In the 146 observation group, 90 cases of gestational thrombocytopenia (GT) (61.64%), 11 cases (7.53%) of preeclampsia (PEC), 13 cases (8.90%) in the CTD group, 16 cases (10.96%) in the ITP group, 16 cases (10.96%) in other groups. Follow-up and statistics of routine blood test for 6 to 8 weeks after delivery, the area under the ROC curve of L was 0.716 (95% CI 0.614 to 0.818), and the cutoff value of L was 1.8 × 10⁹/L. Taking 1.8 × 10⁹/L as the boundary, they were divided into high lymphocyte group and low lymphocyte group, and compared their clinical characteristics, there was no difference (P > 0.05). Univariate analysis showed that the clinical features of postpartum platelet recovery were influenced by L < 1.8 × 10⁹/L, postpartum hemorrhage (≥500 ml) and different causes (P < 0.05). Logistic regression analysis showed that ITP, L < 1.8 × 10⁹/L and postpartum hemorrhage (≥500 ml) were independent risk factors affecting the recovery of postpartum platelets (P < 0.05). Conclusion: ITP, low lymphocyte count, bleeding ≥ 500 ml, and cesarean section indicate unfavorable prognosis of platelet after delivery.

1. 引言

血小板减少症在妊娠期妇女的发生率为7%~10%，病因多样，包括妊娠性血小板减少(gestational thrombocytopenia, GT)、先兆子痫(preeclampsia, PEC)、结缔组织病(connective tissue disease, CTD)导致相关性血小板减少、溶血、肝酶升高和血小板减少综合征(HELLP)、免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia, ITP)、Evans综合征、2B型血管性血友病(VWD)、血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)、双胎妊娠、血液系统恶性疾病等 [1] [2] [3]。出血是血小板减少的主要风险 [4]，产后定期复查血常规对于确保血小板处于安全范围至关重要，寻找影响产后血小板恢复的危险因素并进行干预并可为再次妊娠做好准备。本文回顾性分析2019年9月~2020年8月我院收治的PT患者的临床资料及实验室检查结果，探讨产后血小板恢复的影响因素。

2. 资料与方法

2.1. 研究对象

回顾性收集自2019年9月至2020年8月于青岛大学附属医院住院治疗的血小板减少孕妇共146例。参考《内科学》及《妇产科学》诊断标准，根据病因将146例妊娠合并血小板减少患者分为5组：妊娠性血小板减少为排除性诊断 [5]，依据妊娠前无血小板减少病史，多于孕中晚期出现，PLT一般不少于75 × 10⁹/L；PEC组；ITP组；CTD组；其他组，包括：AA、MDS等血液系统恶性疾病。纳入标准：妊娠期两次及以上血小板计数小于100 × 10⁹/L。排除标准：假性血小板减少；严重感染导致的血小板减少。

2.2. 方法

收集患者的一般资料，包括：年龄，孕周、生产方式、产次、出血量。采用门诊、住院病历查阅方式进行随访，收集产后6~8周的血常规，失访42人，分析淋巴细胞与血小板之间的关系。

2.3. 统计学处理

使用SPSS 23.0进行分析，对于计量资料，符合正态分布的以(x ± s)表示，采用单因素方差分析对组间差异进行比较；不符合正态分布的则以M (P25, P75)表示，多组间差异比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料采用χ²或Fisher精确检验。采用受试者工作特征(ROC)曲线评估淋巴细胞计数(L)对产后血小板恢复情况的诊断价值，并寻找L的最佳截断值，将L转变为分类变量，采用χ²检验进行单因素分析。根据产后血小板恢复情况分组，对单因素分析差异有统计学意义的指标进行多因素二元Logistic回归分析。应用GraphPad Prism8.0绘制ROC曲线及森林图。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 一般情况

146例妊娠合并血小板减少患者包括GT 90例(61.64%)，PEC组11例(7.53%)，CTD组13例(8.90%)，ITP组16例(10.96%)，其他组16例(10.96%)。初产妇73例，经产妇73例，年龄22~42岁，平均年龄(31.25 ± 4.13)岁，分娩孕周10.3~41.9周，平均分娩孕周(37.7 ± 4.53)周。

3.2. 观察指标

随访产妇产后6~8周的血常规，GT随访50例，PEC组11例，CTD组13例，ITP组15例，其他组15例。血小板计数 ≥ 100 × 10⁹/L有41例(39.4%)，<100 × 10⁹/L有63例(60.6%)。中位淋巴细胞计数(L)为1.53 × 10⁹/L (1.18 × 10⁹/L~2.10 × 10⁹/L)，根据血小板计数是否大于≥100 × 10⁹/L绘制淋巴细胞(L)的ROC曲线，L的截断值为1.8 × 10⁹/L，曲线下面积为0.7158 (95% CI 0.614~0.818)，见图1；L < 1.80 × 10⁹/L 65例，L ≥ 1.80 × 10⁹/L 39例。

(a) (b)

Figure 1. ROC curve of lymphocyte in predicting postpartum platelet recovery

图1. 淋巴细胞预测产后血小板恢复情况的ROC曲线

3.3. 淋巴细胞(L)及临床特征对产后血小板恢复情况的影响

以1.8 × 10⁹/L为界，将病例分为高L组与低L组，比较各组高龄产妇构成比、是否产后出血、病因、孕周、免疫抑制剂、生产方式、产次的差异性，结果均无差异(P > 0.05)，见表1。对影响血小板恢复的临床特征进行单因素分析，L < 1.8 × 10⁹/L影响血小板的正常恢复(P = 0.000)；此外，产后出血及剖宫产均影响血小板的恢复(P < 0.05)；同CTD组及ITP组比较，GT组血小板恢复率高(P < 0.05)。是否高龄、孕周、免疫调节剂的使用及产次均对血小板的恢复无影响(P > 0.05)，见表2。

采用多因素二元Logistic回归分析发现，ITP、L < 1.8 × 10⁹/L、产后出血为产后血小板未恢复正常的独立危险因素，具体为：① ITP产后血小板未恢复的风险是非ITP的13.449倍；② L < 1.8 × 10⁹/L血小板未恢复的风险是L ≥ 1.8 × 10⁹/L组的5.024倍；③ 产后出血的产妇血小板未恢复的风险是非产后出血的2.940倍，见图2。

Table 1. Comparison of clinical characteristics between high lymphocyte group and low lymphocyte group

表1. 高淋巴细胞组与低淋巴细胞组临床特征比较

Table 2. Effects of different clinical features on postpartum platelet recovery

表2. 不同临床特征对产后血小板恢复的影响

注：_a：构成比无差异；_b：构成比差异显著(P < 0.05)。

Figure 2. Logistic analysis of multiple factors affecting postpartum platelet recovery

图2. 影响产后血小板恢复的多因素Logistic分析

4. 讨论

妊娠合并血小板减少症，我国的参考标准为<100 × 10⁹/L [6]，是妊娠期的常见疾病，发生率为5%~10% [3]，其病因多样，本研究中妊娠相关血小板减少(GT) 90例(61.64%)，先兆子痫(PEC) 11例(7.53%)，CTD组13例(8.90%)，ITP组16例(10.96%)，其他组16例(10.96%)。在分娩前，除针对原发病的治疗，为保证血小板处于安全水平，血小板的输注、糖皮质激素、丙种球蛋白为通用手段 [7]。血小板减少会导致原发性止血缺陷，表现为鼻出血、牙龈出血及孕产妇特有的产后出血。产后出血可诱发出血性休克、感染等并发症，是孕产妇死亡的首要原因 [8]。因此，医生需要在分娩前进行风险分层，以评估和准备血制品。国外一项大型回顾性队列研究 [9] 将5209例轻度妊娠期血小板减少症与34,677例血小板计数正常的孕妇进行对比，结果显示血小板减少的孕妇具有更高的产后出血率(17.6% VS 14%, P < 0.001)。一项纳入了54,597名妇女的前瞻性多中心研究显示11.7%的血小板减少症妇女有出血的临床证据，8.3%的妇女有出血的实验室证据：两者均高于无血小板减少症的妇女 [10]。因此，产后早期血小板的恢复有利于减轻产后出血。

妊娠性血小板减少(GT)的发病机制不明，可能包括血液稀释、亚临床凝血功能异常的代偿状态、内皮细胞损伤及免疫性破坏 [11]，尚不清楚GT是否为变异型的免疫介导的血小板破坏，有著作提出GT与ITP是同一疾病谱的两种极端表现。炎性反应已经被证实与分娩的启动和发展有关，作为成功的同种半抗原免疫，妊娠期血小板的减少可能与免疫平衡和耐受异常相关，淋巴细胞在免疫监测中必不可少，较低的淋巴细胞计数提示多种疾病的不良预后 [12] [13] [14]。CD4+ CD25+调节性T细胞减少可致免疫抑制功能减弱，对效应Ｔ细胞的免疫抑制不足参与妊娠期血小板减少的发生 [12]，本研究中收集产后6~8周的血常规发现：淋巴细胞可用来预测产后血小板的恢复情况，ROC曲线下面积0.7158，P = 0.0002，敏感度76.2%，特异度58.5%，提示产后低淋巴细胞计数预示血小板的恢复欠佳。以1.8 × 10⁹/L为界，不同淋巴细胞组之间的病因构成比无差异(P = 0.168)，表明在随访过程中，淋巴细胞可联合血小板水平共同评估疾病的转归。

GT组产后血小板恢复率高，提示诊断明确的GT患者需定期随访复查，而非积极实施干预措施，与既往研究 [3] 显示GT为妊娠期良性疾病相一致。随着多胎政策的开放，对于现在或曾经发生过血小板减少的妊娠妇女，既担忧产后血小板的恢复情况，又要为再次妊娠做好生理及心理准备。本研究结果显示：不同的年龄、孕周、是否使用免疫调节剂及产次，其产后血小板的恢复率无差异(P > 0.05)。相关研究显示，产后12周血小板自然恢复正常支持GT的诊断，但其复发率达50% [1] [2] [15]。本研究中初产妇与经产妇产后血小板恢复率无差异(46.2% VS.32.7%, P = 0.160)，因此，既往有PT病史的妇女再次妊娠不影响其产后血小板的恢复。以35岁为分界，高龄组血小板恢复率未见降低，妊娠年龄不会干扰血小板恢复。分娩孕周以34周、37周为分界，三组间产后血小板恢复情况无差异，表明胎儿过期产及早产不影响血小板恢复。单因素分析发现L < 1.8 × 10⁹/L、出血量 ≥ 500 ml、ITP组及剖宫产均可影响血小板的恢复(P < 0.05)，多因素Logistic回归分析发现，ITP组、L < 1.8 × 10⁹/L、出血量 ≥ 500 ml是产后血小板未恢复正常水平的独立危险因素。分娩方式并非影响血小板的恢复的独立因素，这是因为产前较低的血小板更倾向于剖宫产以减少分娩并发症。低淋巴细胞提示预后不良，考虑免疫耐受失衡，效应T细胞活化，血小板破坏增加。ITP组产后血小板恢复不理想，这是因为ITP为一种独立的疾病，妊娠结束后免疫活跃状态并不利于疾病的发展。较大的出血量的孕妇产后血小板恢复欠佳，可能与出血过程中血小板的大量消耗及骨髓在短期内代偿不足有关。

本研究为单中心回顾性研究，可能出现信息偏倚。随访时间较短，未能对患者长期随访，样本量少，有待大样本的长期随访行进一步探索。

NOTES

^*通讯作者Email: [e-mail]