肺癌EGFR-TKI联合贝伐珠单抗治疗进展

Progress of EGFR-TKI Combined with Bevacizumab in the Treatment of Lung Cancer

摘要: 近年来肺癌发病率及死亡率均占癌症首位，其中约30%~40%的患者在确诊时存在EGFR突变，靶向药物的研发使这部分患者的治疗有了新的更精准的方向，多项实验证实EGFR-TKI (表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂)联合贝伐珠单抗(A + T)用药可显著延长此类患者的无进展生存期及5年生存率，但令人遗憾的是总生存期却没有明显获益，且均会面临耐药问题，随着分子生物学技术的深入探索，部分耐药机制已逐渐清晰，但A + T治疗依旧面临很多挑战，克服耐药刻不容缓。

Abstract: The incidence and mortality of lung cancer is still the highest in cancer patients worldwide. About 30%~40% of lung cancer patients were detected with EGFR mutation when they were first diagnosed. The development of target drugs provided a novel direction for precision therapy. Multiple clinical trials have confirmed the therapeutic efficiency of EGFR TKI combined with Bevacizumab (A + T) strategy which can significantly prolong progression-free survival and 5-year survival of the patients. However, there was no obvious benefit in overall survival of these patients because of the drug resistance. Even the mechanisms of lung cancer drug resistance have been clarified with the development of molecular biology techniques, the A + T therapeutic still faces many challenges. Thus it is urgent to develop a novel strategy to overcome its resistance.

1. 引言

全世界每年大约有200万肺癌新发病例，肺癌死亡率约为20%，是世界上癌症相关死亡的主要原因之一 [1]。国家癌症中心2019年发布的最新全国癌症统计数据显示，在恶性肿瘤中，肺癌发病率和死亡率高居第一位 [2]。肺癌患者中，约80%~85%的肺癌患者病理类型为非小细胞肺癌，15%~20%的病理类型为小细胞肺癌。约85%的肺癌患者在初诊时即为晚期。在亚洲约30%~40%的非小细胞肺癌患者在确诊时存在表皮生长因子受体(EGFR)突变。随着分子病理及基因诊断技术的发展和各种靶向药物的研发为肺癌晚期治疗打开了新局面，一系列的靶向药物在临床实践中得到了较好的疗效评价。大部分非小细胞肺癌患者都存在EGFR基因的突变，目前研究表明EGFR突变主要发生在18~21外显子，其中主要是外显子19和21突变 [3]，19外显子和21号外显子突变覆盖突变的90%左右，针对该靶点的治疗药物临床上有易瑞沙(吉非替尼)、特罗凯(厄洛替尼)和凯美纳(埃克替尼)，改变了晚期肺癌治疗的格局 [4] [5]。与常规化疗相比，EGFR-TKI在无进展生存期和总生存期方面取得了优异的疗效 [6]，目前抗血管生成药物与EGFR-TKI的联合治疗(A + T)在非小细胞肺癌中具有良好疗效。在NCCN2020.V6版非小细胞肺癌指南中，也首次将雷莫芦单抗联合厄洛替尼、贝伐珠单抗联合厄洛替尼列入EGFR突变肺癌患者的一线治疗中。然而，尽管有多种治疗策略，晚期肺癌的预后仍然不理想，EGFR阳性非小细胞肺癌患者采用一代或二代EGFR-TKI治疗后大多在一年左右会出现耐药 [7]。因此，获得性耐药的出现，是临床上缓解的长期疾病主要障碍。

2. EGFR-TKIs进展

作为EGFR激活突变的非小细胞肺癌患者的一线治疗，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的功效已得到证实 [8]。目前临床使用的主要有三代EGFR-TKI药物，第一代代表药物为吉非替尼、厄洛替尼，第二代代表药物为阿法替尼、达克替尼，第三代代表药物为奥希替尼、阿美替尼。OPTIMAL、WJTOG3405研究表明一代EGFR-TKI对比化疗可以明显延长EGFR突变NSCLC患者的中位PFS [9] [10] (厄洛替尼13.1月vs化疗4.6月，吉非替尼9.2月vs化疗6.3月)。LUX-Lung 3、LUX-Lung 6研究证明二代TKI阿法替尼对比化疗更能延长患者的PFS [11]。从III期ARCHER 1050试验中可以了解到，与一代吉非替尼疗效对比，二代达克替尼一线治疗EGFR突变NSCLC患者的PFS和OS更长 [12]。大多数接受一代或二代TKI治疗的患者在接受治疗2年内产生耐药，常见耐药机制为T790M突变、Met扩增、BRAF突变、Kras突变、HER2突变等 [13]，其中50%以上为T790M突变，T790M突变通过竞争性封锁第一代和第二代EGFR-TKIs增加EGFR激酶结构域对ATP的亲和力，进而导致耐药性。奥希替尼是一种三代TKI类药物，可覆盖19del、21L858R以及T790M突变位点且相关研究表明对肺癌脑转移疗效显著，其作为EGFR突变NSCLC一线治疗的中位无进展生存期为18.6个月，亚洲患者中的中位无进展生存期为16.5个月，然相较于一代EGFE-TKI未有明显的OS获益 [14]。2020 ASCO年会和ESMO年会就ADAURA研究的结果进行了公布：三代EGFR-TKI奥希替尼辅助治疗完全切除的II-IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者，可以降低83%的疾病复发或死亡风险 [15]。目前，奥希替尼是唯一被主要监管机构批准用于治疗在第一代或第二代EGFR-TKI上出现进展的T790M阳性患者的第三代EGFR-TKI。奥希替尼也在2018年被批准作为晚期EGFR突变NSCLC的一线治疗，无论T790M突变状态如何 [16]。由于血脑屏障的存在，传统化疗对于非小细胞肺癌脑转移相对无效，如不进行有效治疗非小细胞肺癌伴脑转移患者的中位总生存期仅为1~2个月，研究表明奥西替尼、厄洛替尼在脑脊液中的存在浓度可能相较其他EGFR-TKIs的浓度要高，特别是奥西替尼 [17]。作为中国首个自主研发的第三代EGFR-TKI阿美替尼，在2020年3月份成功上市 [18]，其可以有效的抑制EGFR敏感突变及T790M耐药突变，且安全性良好，血脑屏障透过性良好，临床试验证实阿美替尼对既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性NSCLC患者效果显著。第四代靶向药物多数还在研发和临床试验中，2020年AACR大会公布了TQB3804的前期试验结果，显示其可以克服奥西替尼耐药，对C797S突变有抑制作用，并对使用一/二代TKI耐药后的双重突变有效，目前TQB3804的I期研究正在开展，预计2021年10月完成。除经典耐药突变外，EGFR罕见突变中，EGFR20插入突变较为常见，Amivantamab治疗EGFR20插入突变的NSCLC的客观缓解率可达36%，中位无进展生存期可达8.3个月，其作为一种双特异性抗体，能同时针对MET异常和EGFR突变 [19]。

3. 浅谈A + T治疗的耐药研究进展

贝伐珠单抗(bevacizumab, Avastin)是一种重组人源化免疫球蛋白G1 (IgG1)单克隆抗体，其作用机理主要是影响血管的渗透性、增生以及内皮细胞迁移和存活，达到抑制肿瘤血管生成、生长以及转移的作用。在目前临床中，贝伐珠单抗应用于多种肿瘤，如：肺癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胶质母细胞瘤等多种肿瘤 [20] [21]，我们现在知道VEGF不仅在控制血管形成中起主要作用，而且还调节肿瘤诱导的免疫抑制 [22]，EGFR上调了VEGF和VEGF1表达水平，进而促进肿瘤新血管生成，EGFR-TKI通过抑制EGFR通路直接抑制肿瘤生长，同时阻断VEGF合成抑制血管生成，贝伐珠单抗可阻止VEGF与受体结合从而抑制血管生成，因此A + T联合具有协同作用。贝伐单抗加EGFR-TKIs对于对EGFR-TKIs治疗耐药的恶性胸腔积液的NSCLC患者，也是比较有意义的治疗方法，贝伐珠单抗联合EGFR-TKIs组对比贝伐单抗联合化疗组患者的PFS更长 [23]，研究发现吉非替尼联合贝伐珠单抗可显著延长脑转移患者的PFS，特别是颅内的疾病中位进展时间。回顾肺癌A + T治疗的探索历程：2012年随机对照II期研究J025567，A + T联合用药对比厄洛替尼单药，前者可以显著延长患者的PFS，随后欧洲药品管理局(EMA)批准将A + T作为晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，尽管联合用药对于无进展生存期是明显获益的，但对于总生存期却无统计学差异(47.0月vs 47.7月，p = 0.3267) [24]。2015年NEJ026随机对照III期研究进一步验证了贝伐珠单抗和厄洛替尼联合用药对于无进展生存期的获益性。2020年ASCO大会报道尽管在总生存期上A + T联合用药未看到明显的获益，但在亚组分析中显示其IIIB期获益大于IV期，21号外显子突变获益大于19外显子突变患者，脑转移患者获益显著 [25]。从JO25567中我们可以了解到，贝伐珠单抗和厄洛替尼联合治疗组的5年生存率为41%，而厄洛替尼治疗组的5年生存率则35%，表明A + T联合用药能使更多的肺癌患者获得5年生存率，这对于晚期肺癌患者是一个很大的获益，J025567作为一项II期临床研究，表明对于EGFR突变的晚期肺癌，厄洛替尼联合贝伐珠单抗可以显著延长无进展生存期，联合用药组其无进展生存期可达到16个月，单药厄洛替尼组的无进展生存期仅为9.7个月 [26]，但ASCO 2018年会公布的OS数据并不理想，中位OS联合组47.0个月vs单药T组47.4个月，并无统计学差异。2016年欧盟批准“A + T”方案作为携带EGFR激活突变的不可切除性晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌患者的一线治疗，同年9月被写入欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)的临床实践指南中。NEJ026是在JO25567基础上进行的一项III期前瞻性研究，亚组分析显示在19del突变患者中两组PFS并无差异，在L858R突变患者中联合组的PFS明显优于单药T组(17.4个月vs 13.7个月)，ASCO2020公布了其OS数据，中位随访39.2个月，联合组OS为50.7个月，T单药组为46.2个月，并无统计学差异。除了贝伐珠单抗与厄洛替尼的联合，贝伐珠单抗与其他EGFR-TKI的联合使用同样取得了可观的疗效，在2019年ASCO年会上，贝伐珠单抗联合奥希替尼作为EGFR突变的NSCLC的一线治疗结果显示联合治疗组的mPFS可达到18.4个月，且对于脑转移的患者也具有非常可观的疗效 [27]。ARTEMIS-CTONG1509研究是首个在中国EGFR突变的NSCLC患者中进行的III期研究，其结果显示对比单药厄洛替尼，贝伐珠单抗联合厄洛替尼可以显著延长PFS，mPFS为17.9个月vs 11.2个月，疾病进展降低了45%，L858R突变患者和脑转移患者的获益更多，验证了A + T治疗在中国肺癌人群中的疗效性与安全性 [28]。分析ARTEMIS研究亚组可以了解到贝伐珠单抗联合厄洛替尼对肺癌21L858R突变以及脑转移患者的无进展生存期获益更明显，而且贝伐珠单抗对脑水肿具有缓解作用。除了贝伐珠单抗还有雷莫芦单抗，RELAY试验是一项全球双盲III期临床试验，结果显示雷莫芦单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药可以显著延长患者的mPFS (19.4个月vs 12.4个月，p < 0.0001) [29]。

4. 讨论

A + T联合用药虽然已经取得了较为可观的进展，但依旧面临挑战，尽管A + T联合用药使患者无进展生存期明显获益，但总生存期却没有明显差异。其确切机制目前我们还不清楚，在治疗策略选择时，我们不光要考虑一线治疗的获益，同样也要考虑到后续对耐药问题的解决。联合用药的机理、适用人群、抗血管生成药的剂量、后线治疗和管理等，这些问题都需要进一步的研究。精准治疗方面我们也需要进一步探索，不同基因突变采取不同的治疗策略，随着临床证据的不断充分，我们得知19号外显子缺失突变(Del19突变)和21号外显子突变(L858R突变)是存在相当大的差异的，二者甚至可以说是两种疾病。许多临床研究都表明Del19突变和L858R突变患者对于一、二、三药物的治疗反应存在差异，Del19突变患者的疗效更好，而L858R突变患者的疗效则相比较差。因此，肺癌治疗在未来要做得“更精准”，对Del19和L858R突变采用不同的治疗方法。针对肺癌治疗策略的探索仍在进行中，新问题指引了发展的新方向，每一项难题都是一个突破口，EGFR-TKI耐药机制逐渐明朗，四代EGFR-TKI也在临床研究过程中，肺癌治疗的前景将越来越可观。

基金项目

国家自然科学基金项目：81760529；2018年“西部之光”项目。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。