斯钙素2的相关研究进展

Research Progress of Stanniocalcin 2

摘要: 斯钙素2是一种最初在鱼类中发现的分泌型糖蛋白激素，被证实有调节钙磷的作用。近年来研究发现，STC2在哺乳动物及人类的多种组织器官中存在，并且与糖脂代谢、生长发育、摄食、糖尿病等生理病理过程关系密切。大量研究证实STC2参与了肿瘤的发生发展，是一种新的潜在的肿瘤标记生物分子。本文主要综述STC2的分子结构、分布、功能及其与不同疾病的关系。

Abstract: Stanniocalcin 2 (STC2), a secreted glycoprotein hormone originally discovered in fish, has been shown to involve in calcium and phosphate regulation. In recent years, studies have found that STC2 protein exists in various tissues of mammals and humans, which is closely related to physiological and pathological processes such as glucose and lipid metabolism, growth and development, feeding, and diabetes. Additionally, STC2 plays a role in the occurrence and development of tumors and is considered to be a new potential tumor marker. Therefore, this paper mainly reviews the molecular structure, distribution, function of STC2 and its relationship with different diseases.

1. 引言

斯钙素(stanniocalcin, STC)是一类糖蛋白激素，最初在硬骨鱼的斯尼氏小体中发现，被认为有钙磷调节作用 [1]。Chang等人通过克隆人和小鼠的斯钙素cDNA，证实了哺乳动物中也存在STC [2] [3]。随着1998年Ishibashi等人从人骨肉瘤cDNA文库中克隆出了一种新的斯钙素类似物，斯钙素被分为STC1和STC2两类 [4]。既往研究发现，STC1与肿瘤、糖尿病以及动脉粥样硬化等密切相关。但是涉及其同类物STC2的作用及其作用机制的研究相对较少。本文拟从STC2的分子结构、分布、功能及其与不同疾病的关系等方面作出综述。

2. STC2的分子结构与分布

2.1. STC2的分子结构

人类STC2基因位于5号染色体q35上，包含4个外显子，大小约13 kb [5]。人类STC2蛋白包含302个氨基酸，且进一步研究发现STC2蛋白在哺乳动物中进化距离极小，提示其在哺乳动物中具有高保守性 [6]。李伟等人通过预测分析推测人类STC2蛋白二级结构含有11个α螺旋区和1个β折叠区，为其稳定地发挥生物学效应提供结构基础 [6]。STC2蛋白的N端有一段信号肽，且在转染的COS细胞中发现STC2与内质网和高尔基体的标记蛋白共定位 [7]。由此推测，STC2在合成过程中可能通过信号肽固定到内质网粗糙面，再将其剪掉后开始翻译，经过加工成熟后经膜泡运输到细胞外发挥生物学功能。

2.2. STC2的分布

多项研究证实哺乳动物的多种组织和器官中均有STC2 mRNA及STC2蛋白的表达，包括胰腺、肝脏、心脏、肺脏、大脑、肾脏、脂肪等 [4] [8]。各种肿瘤细胞中STC2表达也出现了明显改变，提示其可能参与肿瘤的发生、发展及预后。此外，Moore等人通过Northern印迹分析证实人类STC2产生的主要部位是胰腺，并且通过双重免疫染色发现STC2与分泌胰高血糖素的胰岛α细胞共定位，但是不存在于β细胞中 [8]。这强烈提示STC2可能参与了葡萄糖稳态。

3. STC2与肝脏的糖脂代谢

3.1. 肝脏糖代谢

STC2是肝脏糖异生的重要调节者。肝脏通过糖异生作用和糖原分解，并以糖原形式将多余的葡萄糖储存于肝脏，从而维持糖代谢的动态平衡，在血糖调控中发挥重要作用。磷酸烯醇丙酮酸激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK)是肝脏糖异生途径的关键酶，也是STC2调节肝脏糖异生作用的重要靶点。动物细胞中的PEPCK有两种亚型：Pck1基因编码胞质亚型，也称为PEPCKc，而Pck2基因编码线粒体亚型，也称为PEPCKm [9]。人源性STC2蛋白可以影响褐家鼠的肝脏糖异生活性以及Pck1基因表达，且这种影响随着底物以及进食状态变化 [10]。Souza等人发现人源性STC2蛋白使进食状态下褐家鼠肝脏Pck1 mRNA水平降低60%，并显著降低了丙氨酸异生为葡萄糖的活性 [10]。瘦素缺陷型小鼠经过腹腔注射STC2重组蛋白处理后，其肝脏糖异生基因PEPCK mRNA水平下调 [11]。此外，Rossetti等人发现，人源性STC2蛋白可以抑制进食状态下大鼠苹果酸脱氢酶的活性，减少草酰乙酸还原为苹果酸，从而降低肝脏的糖异生能力。因此，STC2蛋白可以通过调节PEPCK基因的表达以及苹果酸的合成，调节进食状态下大鼠的糖异生活性。另一方面来说，当底物为乳酸时，进食状态下褐家鼠肝脏糖异生活性不受人源性STC2蛋白影响 [10]。当前研究尚未发现，人源性STC2蛋白对进食状态下大鼠肝脏的糖原合成、糖原浓度、葡萄糖摄取以及葡萄糖转化为CO₂有影响。短期禁食后，褐家鼠肝脏的STC2表达显著增加；且人源性STC2蛋白促使禁食褐家鼠乳酸异生为葡萄糖，由此推测STC2可能通过提高肝脏乳酸清除率，从而有利于机体适应饥饿等应激环境 [10]。综上，当前研究发现STC2能够影响哺乳动物肝糖代谢，但其在体内环境发挥的作用其具体作用机理仍待进一步研究。

3.2. 肝脏脂代谢

STC2可以影响肝脏脂肪代谢。Aditya D等人研究发现，在急性酒精性肝毒性小鼠模型中，色氨酸分解代谢物朱砂酸通过诱导STC2表达上调，对乙醇诱导的肝微泡性脂肪变性、细胞凋亡和肝损伤发挥细胞保护作用 [12]。有研究发现，与瘦小鼠相比，肥胖小鼠肝脏STC2表达降低；且高脂饮食也可以下调小鼠肝脏STC2表达 [13]。然而，陶文玉等人发现高脂饮食诱导的糖尿病模型小鼠较正常饮食组小鼠相比，其肝脏STC2水平显著增加约10% [14]。在连续腹腔注射重组STC2蛋白的瘦素缺陷型小鼠中可以观察到肝脏重量/体重比、肝脏甘油三酯水平、血浆甘油三酯水平、血浆胆固醇水平显著下降，且H&E和油红O染色证实了小鼠肝细胞气球样变性以及脂质沉积减少 [13]。该研究团队还发现，腺病毒介导肝脏过表达STC2也可以使瘦素缺陷小鼠的肝脂肪变性得到改善 [13]。信号转导和转录激活因子3 (signal transducer and activator of transcription, STAT3)信号通路是近年来发现的由细胞因子刺激的信号转导通路，可以通过抑制肝脂肪生成基因SREBP-1c的表达和肝脏新生脂肪生成发挥抗脂肪变性作用 [15]。ZHAO等人发现STC2能够激活STAT3信号通路，下调肝脂肪生成基因包括SREBP-1c、FASN、ACC1、SCD1的表达水平，进而改善肝脏脂肪变性 [11] [13]。因此，STC2是肝脏脂代谢的重要调节因子，需要更多的研究探究其在脂肪肝及血脂异常中的作用。

4. STC2与脂肪组织的糖脂代谢

哺乳动物主要包括两种类型的脂肪组织，白色脂肪组织(white adipose tissue, WAT)和棕色脂肪组织(brown adipose tissue, BAT)是重要的能量储存和内分泌器官。一项包含了122名健康受试者的横断面研究发现，血清STC2水平与人体脂百分比正相关 [16]。STC2在不同脂肪组织中的表达存在差异性，且在白色脂肪组织中的水平普遍高于棕色脂肪组织 [17]。C57BL/6 J小鼠附睾、腹膜后和肠系膜脂肪组织中的STC2水平均比皮下脂肪组织高出3倍以上，比棕色脂肪组织高12倍，提示STC2在不同脂肪组织中可能发挥不同作用 [17]。研究表明，STC2可以增加进食状态下大鼠附睾白色脂肪组织(epididymal white adipose tissue, eWAT)的葡萄糖摄取，推测其可能参与餐后血糖水平的调节 [18]。同时，尽管禁食48小时后血清胰岛素及血糖水平偏低，STC2仍可以刺激大鼠eWAT摄取葡萄糖 [18]。另一方面，在进食状态下STC2使大鼠eWAT合成甘油三酯减少，这可能会引起能量储备的浪费 [18]。Zeiger等人认为STC2与内质网钙传感器STIM1相互作用，通过控制钙库操纵性钙离子内流(store-operated Ca²⁺ entry, SOCE)降低细胞内钙浓度 [19]。STC2诱导的细胞内钙浓度下调可能干扰胰岛素在eWAT组织中的信号传导，因此降低了餐后阶段甘油三酯的合成。与之一致的是，腹腔注射STC2蛋白可以使小鼠体重以及WAT含量下降 [11]。进一步研究还发现，腹腔注射STC2蛋白可以使瘦素缺乏型小鼠成脂基因PPARγ、C/EBPα及C/EBPβ的mRNA水平显著下降(P < 0.05) [11]。同时，STC2也与BAT关系密切：一方面，BAT在空腹状态下显著上调了STC2表达；另一方面，STC2使BAT在进食状态后的糖原浓度下降，可能造成其功能受损，例如产热活性、脂肪酸酯化和其他脂肪细胞功能降低 [20]。总之，STC2在脂肪组织的脂质以及糖代谢中起着重要的作用。

5. STC2与体重

近年来，STC2对哺乳动物体重的影响引发了关注。Chang等发现STC2基因敲除小鼠出生及成年体重增加，而Gagliardi和Johnston等人发现人STC2过表达小鼠出生体重、成年体重、骨骼肌质量均下降 [21] [22] [23]。妊娠相关血浆蛋白-A (Pregnancy Associated Plasma Protein-A, PAPP-A)作为IGFBP裂解酶，可以特异性裂解IGFBP-4与IGF结合所形成的复合物，使足够的IGF发挥其生物功能，是IGF的正性调节因子 [24]。Oxvig等人发现，STC2通过与PAPP-A结合成共价复合物来抑制PAPP-A的蛋白水解活性。因此，STC2可能通过抑制PAPP-A活性，降低IGF-I作用，进而抑制生长。与之一致的是，基于基因组数据的研究表明STC2在人类生长中起着负调控作用 [25]。

Yang等人发现使用重组STC2蛋白对高脂喂养的C57BL/6小鼠进行腹腔注射后，小鼠进食量和体重明显下降 [11]。同时，腹腔注射STC2蛋白也能抑制瘦素缺乏型小鼠的食欲并且剂量依赖性地减轻体重 [11]。下丘脑通过整合来自周围器官的能量状态信息控制机体食物摄入和能量消耗。在下丘脑中叶的弓状核中存在两类神经元群，其中厌食神经元共表达阿黑皮素原(proopiomelanocortin, POMC)、可卡因–苯丙胺调节转录肽(cocaine and amphetamine regulated transcript, CART)抑制食物摄入，而促食欲神经元共表达刺鼠关联肽(agouti-related protein, AgRP)和神经肽Y(NPY)促进热量摄入 [26]。研究发现，STC2可能通过激活STAT3信号通路，诱导厌食性POMC及CART表达的同时抑制促进食欲性AgRP及NPY的表达，发挥抑制摄食、减重的作用 [11]。与该研究不同的是，STC2过表达小鼠较野生型小鼠摄食量增多，但是并未导致肥胖 [22]。因此，STC2在摄食调控中起着重要的作用。

6. STC2与糖尿病

胰腺组织中存在STC2表达，提示其可能与血糖调节有关 [8]。有研究发现，在普食喂养条件下STC2敲除小鼠的血糖水平与野生型小鼠无明显差异；然而高热量饮食喂养条件下STC2敲除小鼠较野生型小鼠血糖水平升高、胰岛素分泌减少、胰腺内胰高血糖素染色增强、循环胰高血糖素浓度升高 [27]。这可能与STC2作为一种应激反应蛋白能够保护细胞免于凋亡，或与Zeiger等人发现的STC2与STIM1相互作用降低细胞内钙浓度有关 [19] [28]。研究发现，2型糖尿病患者血小板STC2水平较健康人下降约27.0%；虽然血小板STC2水平与2型糖尿病人的血糖不存在直接相关性，但HbA1c超过7.0%的2型糖尿病患者有更低的血小板STC2水平 [27]。在健康人中，血清STC2与血糖或胰岛素之间没有显著相关性，进餐前后血清STC2水平也无明显变化 [16]。此外，有研究发现STC2治疗能够显著改善肥胖小鼠的空腹血糖水平及胰岛素敏感性，其机制可能与STC2减轻糖脂代谢紊乱以及氧化应激有关 [13]。然而，Lopez等人发现STC2敲除小鼠在高热量喂养条件下不存在胰岛素抵抗 [27]。因此，STC2与糖尿病的关系仍需要进一步研究阐明。

7. STC2与肿瘤

人类STC2基因位于染色体5q35.1，而该区域与肿瘤的进展和转移密切相关。STC2在多种恶性肿瘤中广泛高表达，包括肝细胞癌、神经母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌、肾细胞癌、食管鳞状细胞癌和前列腺癌等。许多研究认为STC2对肿瘤的发生发展起到促进的作用，尤其是在细胞恶性增殖、浸润、侵袭等方面，推测其可用于评估肿瘤的恶性程度及增殖潜能。Wang等人发现，STC2异位表达显著促进了肝细胞癌的细胞增殖和集落形成，而内源性STC2沉默通过延迟G0/G1期细胞周期导致细胞生长减少 [29]。STC2还可以通过调节cyclinD的表达和激活pEK1/2促进肝细胞癌进展及转移 [29]。Yang等人发现，STC2能够通过激活 PI3K/Akt/ Snail信号通路促进头颈部鳞状细胞癌转移 [30]。此外，STC2表达还与肿瘤微环境相关的两个基本条件有关，即缺氧与内质网应激。在H2O2诱导的氧化应激以及缺氧环境下，STC2表达升高，并且过表达STC2能够增加细胞活力以及存活率 [7] [31]。在N2a和HeLa细胞系中，过表达STC2也可以保护细胞免受毒胡萝卜素诱导的细胞死亡 [7]。在肺癌中，STC2过表达与EGFR酪氨酸激酶抑制剂的获得性耐药有关 [32]。然而，Joensuu等人发现，在原发性乳腺癌患者中STC2高表达与高生存率及低复发率相关，其机制可能是STC2通过PKC/claudin1介导的信号通路抑制乳腺癌细胞迁移和侵袭 [33] [34]。综上，STC2在不同的肿瘤组织中发挥双向作用。

8. 结语与展望

STC2作为一种糖蛋白激素，自被发现以来，其与肿瘤发生发展密切相关，可能为多种肿瘤的诊断、分期、治疗提供新的靶点。此外，STC2也可能成为治疗脂肪肝、肥胖、糖尿病等代谢性疾病的潜在靶点。