成纤维细胞生长因子23与认知功能障碍的研究进展

Research Progress of Fibroblast Growth Factor 23 and Cognitive Impairment

摘要: 成纤维细胞生长因子23 (fibroblast growth factor 23, FGF23)是一种由骨细胞和成骨细胞合成的促磷酸激素，其主要发挥调节磷酸盐代谢、维生素D代谢、甲状旁腺激素生成、糖脂代谢等功能。认知功能是人脑接受外界信息，经过加工处理，转换为内在的心理活动，从而获取知识或应用知识的过程。它包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面。认知功能障碍是上述几项认知功能中的一项或多项受损，出现记忆障碍、失语、失用、失认、视空间障碍、执行功能障碍、计算力障碍，严重者甚至痴呆，严重影响个体的日常或社会能力。FGF23与认知功能障碍的发生关系密切，深入研究FGF23与认知功能的关系对其预后具有重要意义。

Abstract: Fibroblast growth factor 23 (FGF23) is a phosphate promoting hormone synthesized by osteoblasts and osteoblasts. It mainly plays the functions of regulating phosphate metabolism, vitamin D metabolism, parathyroid hormone production, glucose and lipid metabolism. Cognitive function is a process in which the human brain receives external information, processes it and transforms it into internal psychological activities, so as to obtain knowledge or apply knowledge. It includes memory, language, visual space, execution, calculation, understanding and judgment. Cognitive impairment is the impairment of one or more of the above cognitive functions, including memory impairment, aphasia, apraxia, agnosia, visuospatial disorder, executive dysfunction, computational impairment, and even dementia, which seriously affects the individual’s daily or social ability. FGF23 is closely related to the occurrence of cognitive impairment. In-depth study of the relationship between FGF23 and cognitive function is of great significance for its prognosis.

1. 引言

成纤维细胞生长因子家族(fibroblast growth factors, FGFs)是一个大的蛋白质家族，参与调节多种细胞功能，包括细胞增殖和分化、血管生成、创伤修复和代谢稳态等 [1]。人类已鉴定出22个家族成员，包括FGF1~14、FGF16~23，根据同源序列和作用机制，可分为7个亚家族 [2]。成纤维细胞生长因子23 (fibroblast growth factor 23, FGF23)属于FGF19/21/23亚家族，是一种主要由成骨细胞和骨细胞产生的骨源性激素 [3]。FGF21代谢轴在控制脂质、葡萄糖和能量代谢的内稳态中起着多方面的作用 [4]。FGF23主要通过与膜结合蛋白Klotho和成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)形成受体复合物，发挥调节钙磷代谢、甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)分泌、糖脂平衡等生理作用。

认知功能包括个体的理解和处理能力，包括记忆力、计算力、时间和空间定位、定向力、执行功能和理解、语言的表达及应用等多个领域。认知能力的下降，从轻度认知障碍到痴呆，其病理机制尚不清楚 [5]。随着人们发现FGF23也存在于脑脊液中 [6]，越来越多的研究证实FGF23与认知功能损害关系密切。现就FGF23与认知功能障碍的研究进展予以综述，以明确FGF23在认知功能障碍中发挥的重要作用。

2. FGF23的分子学特征

2.1. FGF23与FGFR

FGF23是一种251个氨基酸、32 kDa的蛋白质，于2000年被T. YAMASHITA等 [7] 在小鼠大脑中发现并命名。FGF23基因位于12p13号染色体上，其相对分子质量约为32,000，FGF23的N端具有FGFR结合位点，C端具有Klotho蛋白的结合位点 [8]。FGF23主要由骨细胞和成骨细胞合成，在骨骼中表达最高，其次表达于脑、肝脏、脾脏、胸腺、心脏、肺和肌肉等 [9]。FGFR是酪氨酸激酶受体，分为FGFR1~FGFR4，其分子结构主要由细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和分裂的细胞内酪氨酸激酶结构域组成 [2]。大多数FGF通过与作为辅助因子的硫酸肝素糖胺聚糖(heparin sulfate glycosaminoglycan, HSG)结合并激活细胞表面的FGFR从而发挥生理功能。研究 [10] 证实，膜结合蛋白Klotho可与FGFR结合形成复合物，并将其转化为FGF23的特异性受体，也就是说，α-Klotho或β-Klotho与FGFR形成受体复合物，从而激活细胞信号转导途径。

2.2. FGF23的生理功能

FG23调节磷酸盐代谢。FGF主要由骨细胞分泌，以调节磷酸盐稳态。其主要靶器官是肾脏，肾脏中α-Klotho高表达，FGF23与FGFR-α-Klotho共受体结合后，通过抑制近端小管IIa型和IIc型磷酸钠共转运蛋白(sodium-phosphate cotransporters, NaPis)的表达，降低肾小管中磷酸盐的重吸收 [11]。同时，通过抑制CYP27B1及增强CYP24A1的表达，降低血液中1,25二羟基维生素D(1,25(OH)2D)的水平 [12]。由于1,25(OH)2D可增强SLC34A2在肠道中编码的NaPi-IIb的表达，FGF23通过抑制1,25(OH)2D的水平以及NaPi-IIb的表达来降低肠道磷酸盐的重吸收 [4]。

FGF23调节PTH分泌。甲状旁腺是表达α-Klotho的主要器官之一，FGF23与FGFR-α-Klotho受体复合物结合，可直接抑制PTH的产生和分泌。研究 [13] 证明除了以α-Klotho依赖性方式触发FGF信号传导外，FGF23亦可以在不存在α-Klotho的情况下抑制PTH。此外，PTH可以增强FGF23的产生，1,25(OH)2D亦可以增强FGF23的产生，而FGF23表达增高能反馈性抑制PTH及1,25(OH)2D的表达水平 [14]，表明FGF23与1,25(OH)2D、PTH通过负反馈回路相互联系，共同维持磷酸盐的稳态 [15]。

FGF23调节胰岛素抵抗。在一个社区居住的成人队列中发现，FGF23与抵抗素呈正相关 [16]。L. BÄR等 [17] 发现胰岛素和胰岛素样生长因子1 (IGF1)是FGF23产生的负调节因子，这可能是由于胰岛素诱导细胞吸收磷酸盐，导致血浆磷酸盐浓度降低，从而导致FGF23水平下降。然而，最近一项研究报道了胰岛素和胰岛素样生长因子1 (IGF1)是小鼠和人类FGF23产生的强抑制剂，FGF23水平与胰岛素抵抗指数和空腹胰岛素水平呈负相关 [17]。因此，FGF23对胰岛素抵抗的调节，仍存在争议，需要进一步的探究。

FGF23调节红细胞生成。最初 [18] 是通过观察FGF23缺失小鼠的红细胞计数增加发现，这可能是由循环促红细胞生成素(EPO)水平升高介导。相反，向野生型小鼠注射FGF23可降低EPO和功能性红细胞计数。患有贫血的慢性肾脏病患者FGF23水平升高可能导致肾脏不能产生EPO [19]。因此，缺铁刺激EPO和FGF23，而FGF23反过来抑制EPO和红细胞生成。Klotho和FGFR1、FGFR3和FGFR4在红系细胞中高表达。上述Coe等学者也发现Klotho阴性小鼠的EPO和红细胞计数增加，但Klotho缺乏症也会损害造血功能。因此，FGF23作用于EPO主要通过Klotho非依赖性方式调节，但具体机制尚不清楚。

总之，FGF23是一种由骨骼分泌的内分泌FGF，像PTH一样，调节骨骼中的磷酸盐排泄。然而，与PTH不同的是，FGF23也抑制1,25(OH)2D的合成。但是，FG23调节磷酸盐代谢需要通过FGFR1c和共受体Klotho。相反，FGF23靶向作用于心脏、甲状旁腺、骨骼和红细胞主要通过FGFR3和FGFR4以Klotho非依赖性方式调节，这也称之为非规范FGF23信号 [20]。但是，还不清楚铁和磷酸盐的动态平衡是如何通过FGF23和EPO调节的，有待进一步的研究。

3. FGF-23与认知功能

3.1. FGF-23与慢性肾脏病患者的认知功能障碍

慢性肾脏病(CKD)患者的认知功能障碍早已被认识，但最早人们认为认知功能障碍主要发生在严重的CKD患者中，尤其是在54岁以上的血液透析患者认知障碍发生率高达70% [21]。Drew等人 [22] 发现，FGF23水平与血液透析患者的认知评分呈负相关，FGF23可能导致认知障碍。后来，又有研究发现 [23] CKD患者认知功能下降，不仅发生在CKD晚期，也发生在其早期。然而，另有一项前瞻性队列研究表明 [24] 尽管认知功能轻度下降的血液透析患者(MCD)组的血清α-Klotho和FGF23水平较健康对照组有显著改变，但没有达到统计学差异。随后，Coelho等 [25] 亦表明，轻度认知功能下降组与认知功能正常组之间的血清α-Klotho和FGF23水平没有任何差异。以上研究表明FGF23与认知障碍之间关系尚有争议，我们可以推测，CKD患者的认知功能障碍可能是多因素引起的，比如肾功能下降引起血液中毒素的累积以及血流动力学的变化等，需要更进一步的研究。

3.2. FGF-23与脑血管病患者的认知功能障碍

虽然FGF23主要在骨骼中表达，但它在大脑和脑脊液也有很高的浓度，产生于丘脑腹外侧核 [22]。胡灿芳等 [26] 发现FGF23、Klotho蛋白与缺血性卒中后认知障碍(PSCI)有关。刘平国等 [27] 研究表明患者血清FGF23、Klotho水平与脑小血管病(CSVD)患者认知功能障碍有关。且随CSVD患者病情加重，患者血清Klotho水平逐渐升高，FGF23水平逐渐降低。故得出检测血清FGF23、Klotho水平对评估CSVD患者病情进展有一定意义。弗雷明汉心脏研究结果显示，高水平FGF23循环与认知能力、痴呆风险增加以及阿尔茨海默病有关，FGF23可能在辅助受体Klotho介导下激活FGF受体，直接参与脑神经损伤 [28]。

动物模型也为FGF23与认知功能的关系及可能潜在机制提供了一定见解。据报道 [29]，FGF23在原代海马培养物中抑制神经元分支并增强突触密度，同时伴有磷脂酶激活。在共受体α-Klotho作用下导致Akt信号通路激活，进一步改变神经元形态和突触数量。Ann M. Laszczyk等 [30] 发现Klotho蛋白缺失的小鼠会迅速出现认知障碍，增加Klotho可增强海马依赖性记忆。并指出Klotho是一种新生神经的新调节因子，影响神经干细胞的增值和成熟，足以影响海马依赖性空间记忆功能。随后他们 [31] 又发现与Klotho缺陷小鼠类似，FGF-23缺陷小鼠出现剂量依赖性、海马依赖性认知障碍。海马依赖性认知障碍可能是由于FGF-23缺乏引起的大脑微环境改变以及由此导致的正常离子稳态缺乏所致。这些数据证明FGF-23缺乏会损害海马依赖性认知，但会导致不同于Klotho缺乏小鼠的大脑表型。FGF-23缺陷的大脑没有明显的结构或发育缺陷，海马突触可塑性没有改变，出生后海马神经发生只有轻微损伤。另有研究 [32] 将FGF-23转基因小鼠及其野生型同窝小鼠喂食正常饮食或高磷酸盐饮食(含正常饮食加1.25%磷酸盐的断奶饮用水)5周，并比较FGF-23转基因小鼠与其野生型同窝小鼠在相同饮食下的中枢神经系统表型，发现正常饮食的转基因动物表现出空间学习和记忆受损。此外，这些小鼠表现出海马CA1区损伤，以及海马三磷酸腺苷含量和基底前脑胆碱乙酰转移酶阳性神经元的减少，可能是导致认知缺陷的致病因素。最终得出FGF-23过度表达可导致继发性严重低磷血症介导的中枢神经系统异常。综上研究均表明FGF23与脑血管病患者的认知障碍关系密切，但具体的机制尚待进一步研究。

我们认为FGF23与认知功能障碍的关联可以由以下几点来解释。FGF23调节维生素D，而维生素D缺乏已被证明是老年人认知能力下降的预测因素，为较高的FGF23水平与痴呆症之间的关联提供了一定依据 [33]。其次，FGF23可能通过与Klotho的相互作用直接增加痴呆症的风险。Klotho也存在于大脑的脉络丛和脑实质中，并可能在大脑中在FGF23的活动中发挥作用 [34]。Klotho已被证明在体外和体内具有神经保护作用，保护原代神经元免受低聚β淀粉样蛋白(Abeta)的损伤 [35]。小鼠体内Klotho水平升高被认为是增强了突触GluN2B，这是一种N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)亚单位，在学习和记忆中具有关键功能 [36]。同时，人们发现人类Klotho基因的等位基因KL-VS与杂合子携带者的认知能力增强有关。由于该等位基因增加了血清中Klotho水平，发现Klotho过度表达的转基因小鼠血清Klotho水平增高也与认知能力下降的风险降低有关 [37]。C. DEGIROLAMO等 [38] 证明α-Klotho作为辅助因子，促进FGF23与FGFR1c、FGFR3c以及FGFR4结合，从而促进FGF23诱导细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)磷酸化和激活早期生长反应蛋白1 (early growth response-1, EGR1)的能力。FGF23 基因敲除小鼠与缺乏α-Klotho基因小鼠具有相同的表型，说明α-Klotho、FGF23及其受体之间紧密相关 [15]。因此较高的FGF23水平可能反映循环血清Klotho较低。或者，FGF23本身可能有助于降低血清Klotho水平。因此，可以推测，两者之间的关联增加了FGF23水平和痴呆可以用抗衰老蛋白Klotho的作用来解释，增强Klotho的效果可能会防止认知能力下降和痴呆。

4. 总结与展望

认知功能障碍是一组在老年人群中多发、常见的临床症候群，以认知功能下降及痴呆为主要特征，长期的认知功能障碍会损害记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等多方面，严重影响患者生活和工作。FGF23是一种可以调节磷酸盐、PTH、胰岛素抵抗、红细胞生成的骨源性内分泌激素，在慢性肾脏病以及脑血管病患者的认知功能障碍中发挥不可忽视的作用。通过对FGF23的研究，期望为治疗认知功能障碍早期采取预防措施以及治疗手段提供依据，最终降低认知功能障碍的进展，提高患者生活质量。目前，FGF23在认知功能损害中的具体机制尚不明确，需要更多的研究来证实。

基金项目

基金支持来源于：陕西省科技厅项目——《基于FGF23调控2型糖尿病及其慢性大血管并发症分子机制和新型诊疗技术的开发研究》，基金号：2021ZDLSF02-09。

NOTES

^*通讯作者。