抗IgE单克隆抗体与尘螨皮下免疫治疗在儿童支气管哮喘中的联合应用8例临床分析

Clinical Analysis of 8 Cases of Combined Application of Anti-IgE Monoclonal Antibody and Subcutaneous Immunotherapy of Dust Mites in Children with Bronchial Asthma

摘要: 目的：分析抗IgE单克隆抗体(奥马珠单抗)与尘螨皮下免疫治疗(subcutaneous immunotherapy, SCIT)联合应用对支气管哮喘患儿临床疗效及安全性的影响。方法：回顾性分析 2019年7月至2020年7月就诊于青岛大学附属医院变态反应科门诊接受奥马珠单抗联合SCIT治疗哮喘患儿8例。比较基线期与联合治疗至SCIT初始阶段结束时患儿哮喘症状、肺功能、哮喘药物评分、合并症过敏性鼻炎的改善情况及联合治疗期间不良反应的发生情况。结果：在吸入性糖皮质激素(Inhaled corticosteroids, ICS)减量或维持原剂量的情况下，8例患儿的哮喘控制测试(Asthma Control Questionnaire, ACQ)较治疗前有所改善，差异具有统计学意义(t = 40.60, P < 0.05)，共患病鼻炎视觉模拟评分(Visual analoguescale, VAS)均较治疗前有所改善，差异具有统计学意义(t = 16.82, P < 0.05)。联合治疗后患儿药物评分较基线期下降，差异具有统计学意义(t = 7.51, P < 0.05)联合治疗后，患儿FEV1、PEF、FEF50、FEF75、MMEF均较基线期改善，FEV1较基线期差异具有统计学意义(t = 4.856, P < 0.05)，联合治疗期间患儿均未出现全身不良反应，6例患儿出现局部不良反应，注射30 min内出现局部不良反应的次数仅占2.24% (5/240次)，出现迟发局部不良反应的次数占9.65% (22/240次)均为表现为局部红晕和疼痛。结论：奥马珠单抗联合SCIT治疗可有效改善哮喘患儿症状、减少哮喘药物用量，改善肺功能，合并症过敏性鼻炎(allergic rhinitis, AR)症状也有一定改善，且联合治疗期间奥马珠单抗一定程度减少SCIT不良反应的发生。

Abstract: Objective: The objective is to analyze the effect of anti-IgE monoclonal antibody (Omalizumab) com-bined with subcutaneous immunotherapy (SCIT) on the clinical efficacy and safety of children with bronchial asthma. Methods: A retrospective analysis was performed on 8 children with asthma who received omalizumab combined with SCIT in the Department of Allergy, Affiliated Hospital of Qingdao University from July 2019 to July 2020. The improvement of asthma symptoms, lung function, asthma drug score, comorbidities and the incidence of adverse reactions were compared between baseline and combined treatment. Results: There are 8 cases of Asthma Control Ques-tionnaire (ACQ) with improvement compared with before treatment under the condition of re-ducing the dosage of inhaled corticosteroids (ICS), or maintaining the original dose. The differences were statistically significant (t = 40.60, P < 0.05), and the visual analogscale (VAS) score of comorbidities rhinitis was improved compared with that before treatment, the difference was sta-tistically significant (t = 16.82, P < 0.05). After combined treatment, FEV1, PEF, FEF50, FEF75 and MMEF were improved compared with baseline, and FEV1 was significantly different compared with baseline (t = 4.856, P < 0.05). No systemic adverse reactions occurred during the combined treatment, and local adverse reactions occurred in 6 children. The number of local adverse reac-tions occurred within 30 min of injection accounted for only 2.24% (5/240 times), and the number of delayed local adverse reactions accounted for 9.65% (22/240 times), all of which were manifested as local redness and pain. Conclusion: Omalizumab combined with SCIT can effectively improve the symptoms of asthmatic children, reduce the dosage of asthma drugs, improve lung function, improve allergic rhinitis symptoms, and reduce the incidence of SCIT adverse reactions.

1. 引言

支气管哮喘(以下简称哮喘)是儿童最常见慢性呼吸道疾病之一，过敏原是引起哮喘发作常见原因之一，尘螨特异性皮下免疫治疗(Subcutaneous immunotherapy, SCIT)是目前唯一能够改变过敏性疾病自然进程的对因治疗方法。但SCIT治疗治疗过程中可能发生局部、全身不良反应，导致部分哮喘患儿无法进行SCIT治疗，且SCIT治疗时间长，往往患儿的依从性不佳。奥马珠单抗(Omalizumab)是一种高度特异性的抗IgE单克隆抗体，目前已被批准应用于≥6岁中重度持续性哮喘患儿，同时也对哮喘患儿共患病，如变应性鼻炎(AR)也具有良好治疗效果。有报道显示 [1]，奥马珠单抗可提高皮下免疫治疗(SCIT)治疗效果及安全性。本文旨在回顾性分析8例奥马珠单抗联合SCIT治疗临床资料，为尘螨皮下特异性免疫治疗联合奥马珠单抗治疗儿童哮喘提供临床经验。

2. 资料与方法

2.1. 研究对象

纳入标准：选取2019年7月至2020年8月就诊于青岛大学附属医院接受奥马珠单抗联合SCIT治疗中重度哮喘患儿8例。纳入标准：1) 年龄 ≥ 6岁且≤16岁，符合儿童中重度支气管哮喘及过敏性鼻炎诊断标准 [2] [3]。2) 变应原检测阳性：血清总IgE (tIgE) > 30 kU/L，特异性IgE (sIgE)屋尘螨和/或粉尘螨sIgE > 0.35 kU/L。3) 同时接受奥马珠单抗和SCIT治疗。

排除标准：对奥马珠单抗有过敏反应的患儿，入选患儿均征得监护人知情同意，并签署书面知情同意书。

2.2. 方法

分别收集奥马珠单抗联合SCIT治疗前(基线)及SCIT初始阶段结束后的病例资料。病史包括哮喘病程、哮喘严重程度、哮喘药物评分，哮喘严重度分级依据《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2020年版)》 [3]；辅助检查包括体外过敏原检测(ImmunoCAP法)、肺功能、定期进行儿童哮喘控制测试/哮喘控制测试(ACQ)、鼻炎视觉模拟评分(VAS)等评估；记录SCIT初始治疗阶段不良反应发生的情况。患儿奥马珠单抗注射剂量均根据基线tIgE水平及体质量确定，用量为150~450 g/月。SCIT治疗商品名为安脱达，治疗分2个阶段：初始阶段和剂量维持阶段。标准情况下，初始阶段为16周，16周后进入剂量维持阶段，保持最高剂量不变，总疗程3~5年。

2.3. 统计学方法

采用Graghpad8.0进行统计学分析并作图，服从正态分布采用均值±标准差描述，基线期、联合治疗后比较采用配对样本t检验。非正态定量资料或方差不齐采用中位数和四分位数描述，配对资料比较采用Wilcoxon秩和检验P < 0.05差异有统计学意义，计数资料采用例数(%)表示。

3. 结果

3.1. 一般情况

9例患儿的基线特征见表1。男4例，女4例；年龄10~16岁，哮喘病程(6.00 ± 4.24)年，哮喘严重程度中度持续7例、重度持续1例。患儿均合并AR，TIgE水平除1例>4000 kU/L外，其余8例为135~850 kU/L。

Table 1. Baseline data of children receiving omalizumab combined with specific immunotherapy

表1. 接受奥马珠单抗联合特异性免疫治疗患儿基线资料

3.2. 哮喘、鼻炎改善情况

8例患儿加入奥马珠单抗治疗期间均未出现哮喘急性发作。联合治疗至SCIT初始阶段结束，ACQ、评分较基线期均有明显改善，差异均具有统计学意义(t = 40.60, P < 0.05)，VAS评分较基线期均有明显改善，差异均具有统计学意义(t = 16.82, P < 0.05) (图1、图2)，提示奥马珠单抗联合特异性免疫治疗可改善儿童哮喘及合并症过敏性鼻炎症状。

Figure 1. Comparison of ACQ before and after treatment

图1. 哮喘控制测试(ACQ)治疗前后对比

Figure 2. Comparison of VAS before and after treatment

图2. 视觉模拟评分(VAS)治疗前后对比

3.3. 肺功能

8例患儿联合治疗后均完成了肺功能检测，与基线值比较，第一秒用力呼气容积(FEV1)，用力呼出50%肺活量时的瞬间流量(FEF50)、用力呼出75%肺活量时的瞬间流量(FEF75)、最大呼气中期流量(MMEF)、呼吸流速峰值(PEF)均较前升高，FEV1差异具有统计学意义(P < 0.05)，但FEF50、PEF、FEF75差异不具有统计学意义(见表2)

Table 2. Comparison of lung function before and after omalizumab combined with subcutaneous specific immunotherapy

表2. 接受奥马珠单抗联合皮下特异性免疫治疗肺功能指标前后对比

3.4. 哮喘药物评分

随访时研究人员询问并记录患儿的哮喘控制药物：口服抗白三烯药物，每日剂量为2分，每日最高为2分；吸入短效β2-受体激动剂(short-acting beta 2-agonists, SABA)，如沙丁胺醇每100 μg为1分，每天最高为8分；吸入性糖皮质激素(Inhaled corticosteroids, ICS)，氟替卡松每125 μg为1分，布地奈德每200 μg为1分，每天最高为8分；ICS联合长效β2-受体激动剂(long-acting beta 2-agonists, LABA)按ICS计分后加倍，每天最高为8分；合计每天用药总分，计算出治疗前后每个评价时点的日均药物评分，结果发现联合治疗后患儿药物评分较基线期下降，差异具有统计学意义(P < 0.05)见图3。

Figure 3. Comparison of drug scores before and after treatment

图3. 治疗前后药物评分对比

3.5. 不良反应

奥马珠单抗的疗程为16周，加用奥马珠单抗后注射SCIT：240针次，奥马珠单抗：40针次，联合治疗组无全身不良反应发生，其中6例患儿分别出现局部不良反应，注射30 min内出现局部不良反应的次数仅占2.24% (5/240次)，出现迟发局部不良反应的次数占9.65% (22/240次)均为表现为局部痒感、风团、红晕、硬结和疼痛，通过冷敷或无需处理即可自行缓解。

4. 讨论

支气管哮喘是儿童最常见的慢性气道疾病，有研究表明，过敏原是导致哮喘发生发展最主要原因之一，在儿童中因过敏导致哮喘高达80%以上 [4]，尘螨是常见的室内吸入性过敏原，国内报道83.7%的人同时对屋尘螨和粉尘螨过敏 [5]，尘螨特异性免疫治疗是目前唯一针对病因并且可以改变哮喘自然病程的治疗方法 [6]。

特异性免疫治疗机制尚未完全明确，主要是通过大剂量过敏原暴露，可以恢复树突状细胞(Dendriti Cells，DC)功能，从而产生IL-12，IL-27和IL-10，并促进免疫偏离TH2至TH1应答并诱导调节性T细胞(Treg)和调节性B细胞(Breg细胞)产生IgA，IgG和IgG4阻断抗体 [7] [8]，这些抗体与血清中IgE竞争，从而抑制过敏原-IgE复合物形成，从而达到免疫耐受。

虽然特异性免疫治疗已逐渐在临床上得到广泛的应用，但仍存在一些局限性，对于患儿而言，特异性免疫治疗时间长，使得患者依从性较差 [9] [10]，且对于中重度哮喘，哮喘病情不稳定或急性发作期FEV1 < 70%，暂无法启动特异性免疫治疗，此外特异性免疫治疗的安全性问题一直以来备受关注，严重不良反应会导致哮喘患儿难达维持治疗 [11] [12]。

奥马珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能够选择性地与IgE结合，降低血清游离IgE、使免疫细胞表面高亲和力IgE受体(high-affinity receptor of Fc portion of IgE, FcεRI)下调，从而抑制IgE与效应细胞(如肥大细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞)结合 [13]。这一作用阻止了变应原结合的肥大细胞的脱颗粒释放促炎症介质、细胞因子(白细胞介素-4、白细胞介素-13和白细胞介素-5等)以及与气道炎症和气道重塑相关的生长因子。2020年，GINA建议对于4~5级治疗控制不佳的≥6岁的中度或重度过敏性哮喘患者，附加抗IgE单克隆抗体(奥马珠单抗)治疗 [14]，国外多项研究建议使用奥马珠单抗治疗哮喘16周时对其治疗有效性进行初步评估 [15] [16]。一项真实世界研究纳入了17例在启动奥马珠单抗治疗前不能耐受免疫治疗的重度未控制过敏性哮喘患者(7~18岁)，其中5例患者的病史显示之前曾进行免疫治疗，但因为哮喘急性发作复发导致终止免疫治疗而无法达到维持剂量，给予奥马珠单抗治疗至少52周，每2~4周随访1次，评估哮喘控制情况及启动免疫治疗的时间，结果发现，奥马珠单抗预治疗可显著减少哮喘急性发作，因此使得那些在入组前无法进行免疫治疗的重度未控制哮喘患者成功启动免疫治疗，其中5例之前不耐受免疫治疗的患者全部在奥马珠单抗治疗6个月后成功行免疫治疗 [17]。另外多项真实世界研究表明，奥马珠单抗治疗儿童哮喘时不仅可以减少哮喘急性发作，减少吸入性糖皮质激素的使用、改善肺功能、减少药物不良反应，使难以耐受特异性免疫治疗的患儿顺利启动SCIT治疗 [18] [19]，可缩短起效时间，更快达维持剂量 [4] [17] [20]，同时还可改善哮喘共患病如过敏性鼻炎、湿疹等相关疾病的症状 [21] [22]，并且奥马珠单抗停药后仍可发挥良好疗效 [23]。

本研究表明，奥马珠联合特异性免疫治疗后8位患儿均未出现哮喘急性发作，且ACQ、VAS评分较基线期均有显著改善，提示联合治疗可减少哮喘急性发作，顺利开展特异性免疫治疗，并能够改善哮喘及其合并症的症状，这与Kopp等人相关研究结果是一致的 [21]，肺功能结果显示，与基线期相比，FEV1、FEF50、FEF75、MMEF、PEF均较前升高，但仅FEV1差异具有统计学意义(P < 0.05)，提示联合治疗可改善患儿肺功能，这与Milgrom H、刘长山等人前期研究一致 [24] [25]，记录患儿基线期与治疗后日均药物评分发现，联合治疗组药物评分较基线期显著降低，提示联合治疗可减少哮喘儿童用药，避免长期大量用药不良反应。在联合治疗过程中，8例中共有6例发生不良反应，均为局部不良反应，提示奥马珠单抗联合免疫治疗显著降低不良反应及全身过敏反应风险，另有1例患儿tIgE水平>1500 kU/L，超出目前奥马珠单抗治疗说明书，按照300 mg/月给药，顺利启动特异性免疫治疗并进入维持剂量，提示奥马珠单抗作为新型靶向药物安全性良好，但当前奥马珠使用适应症及应用时机、起效疗程尚未完全明确，临床医生在治疗过程中可根据患儿病情权衡利弊，为哮喘患儿制定更加精准的靶向治疗方案。

特异性免疫治疗是目前唯一可改变过敏性疾病的自然病程的治疗措施，但存在治疗周期长、患儿依从性差、发生严重不良反应等局限性，为了克服免疫治疗的局限性，临床上可选择联合奥马珠单抗治疗。奥马珠单抗与免疫治疗联合给过敏性疾病患者带来更多获益，在预治疗期能帮助成功启动免疫治疗，在免疫治疗递增期联合治疗可加速脱敏，缩短剂量递增期时间，在治疗维持期能够提高脱敏效果，更有效改善症状，提高治疗有效率，在停药后可以维持免疫耐受，达到更好的治疗效果。

总之，奥马珠单抗联合SCIT治疗可改善哮喘患儿症状、减少急性发作次数，改善患儿肺功能，减少哮喘药物使用，对于最常见合并症AR的改善也有一定疗效。奥马珠单抗治疗可提高SCIT的安全性，减少不良反应，使患儿更快达维持剂量，也使得出现SCIT不良反应患儿(如哮喘急性发作次数多、合并多种过敏性疾病)开启SCIT治疗成为可能。但目前奥马珠单抗联合SCIT治疗临床经验有限，奥马珠单抗使用疗程及评估时间尚不明确，本研究例数较少，随访时间短，还需继续扩大样本并观察奥马珠单抗停药后及SCIT维持阶段的疗效。