镍催化苯酚衍生物惰性C-O键与C-H键偶联反应进展

Recent Progress in the Nickel-Catalyzed Inert C-O/C-H Cross-Coupling Reactions of Phenol Derivatives

摘要: 近年来，镍催化苯酚衍生物惰性C-O键与C-H键的直接交叉偶联反应已经成为有机合成领域的研究热点。这类基于C-O/C-H偶联策略的官能化反应直接使用C-H键作为偶联底物，避免了底物的预活化，减少了有毒废物的产生，符合环境友好和步骤经济性原则。本文主要对近年来金属镍催化的苯酚衍生物惰性C-O键与烯烃、芳烃、杂环以及羰基化合物C-H键的交叉偶联反应相关研究进行了综述。

Abstract: In recent years, nickel-catalyzed inert C-O/C-H cross-coupling reactions of phenol derivatives with nucleophiles have emerged as a hot research topic in the synthetic organic chemistry community. In these reactions, C-H bonds are used as the direct coupling partners, which avoid the preactivation process, reduce the generation of wastes, and meet environmental friendly and step-economic requirements. This review summarizes the latest advancements in the nickel-catalyzed cross-coupling reactions of phenol derivatives with C-H bonds of nucleophiles such as alkenes, arenes, heterocyclic and carbonyl compounds.

1. 引言

廉价金属镍催化的偶联反应，如Heck、Suzuki-Miyaura、Stille、Hiyama、Kumada以及Buchwald-Hartwig反应等等，已经成为合成新化学键最直接有效的方法之一，极大地促进了药物化学、天然产物全合成以及材料化学等学科的快速发展 [1] [2] [3]。与贵金属钯相比，镍的原子半径更小，电负性更低，与亲电试剂发生氧化加成反应的活性更高，尤其适合活性相对较低的C-O键的断裂。近二十年来，镍催化的苯酚及其衍生物惰性C-O键活化的反应引起了化学家们的广泛关注 [4] [5] [6]。在这类反应中，通常需要有机金属试剂作为偶联底物与苯酚衍生物进行反应。然而大部分有机金属试剂的官能团容忍性低、底物范围窄，且许多金属试剂的合成非常困难，操作要求严苛，极大限制了反应的实用价值。最近，基于环境友好和步骤经济性原则发展的镍催化苯酚衍生物惰性C-O键与C-H键的直接交叉偶联反应不断被报道出来。这类基于C-O/C-H偶联策略的官能化反应直接使用C-H键作为偶联底物 [7]，避免了底物的预活化，减少了有毒废物的产生，符合绿色与可持续发展的原则。本文主要对近年来廉价金属镍催化的苯酚衍生物惰性C-O键与烯烃、芳烃、杂环以及羰基化合物C-H键的交叉偶联反应相关研究进行了综述。

2. 惰性C-O键与C-H键的偶联反应

2.1. 惰性C-O键与烯烃C-H键的偶联反应

自上世纪60年代末Heck和Morizoki独立发现芳基亲电试剂与烯烃的交叉偶联反应以来，Heck反应一直是有机合成化学领域的研究热点 [8] [9]。2012年，Watson课题组使用原位生成的Ni(dppf)催化剂，实现了芳基特戊酸酯与烯烃的C-O/C-H键交叉偶联反应。该反应首次实现了苯酚衍生物惰性C-O键与非有机金属试剂的偶联。使用芳基特戊酸酯代替有毒的芳基卤代物，可以顺利的与苯乙烯和烷基烯烃偶联，高效构筑一系列1,2-二取代烯烃产物 [10] (图1)。不足的是，在该反应中只有萘基特戊酸酯与烯烃的偶联反应产率较高，简单的苯基特戊酸酯反应活性相对较低。

2.2. 惰性C-O键与芳烃C-H键的偶联反应

Shi课题组报道了铜/镍协同催化的多氟代芳烃酸性的C-H 键与芳基氨基甲酸酯惰性C-O键的偶联反应 [11]。该反应直接使用芳烃作为偶联底物，避免了有机金属试剂的使用，具有反应条件简单，官能团容忍性高，底物范围广泛等优点。同时，该催化体系可适用于同样具有酸性氢的苯并噻唑和末端炔烃。作者对反应机理进行了研究，发现镍催化剂用于活化惰性C-O键，而铜催化剂则用于断裂多氟代芳烃的C-H键(图2)。尽管该反应策略成功实现了苯酚衍生物与芳烃C-H键的偶联反应，但是芳烃底物范围只局限于具有酸性氢的高活性多氟取代芳烃，其他带有各种官能团的简单芳烃均不能参与反应。

Figure 1. Nickel-catalyzed Heck reaction of aryl pivalates with alkenes

图1. 镍催化芳基特戊酸酯与烯烃的Heck反应

Figure 2. Nickel-catalyzed cross-coupling of aryl carbamates with polyfluoroarenes

图2. 镍催化芳基氨基甲酸酯与多氟代芳烃的交叉偶联反应

2.3. 惰性C-O键与唑类杂环C-H键的偶联反应

2012年，Itami课题组首次实现了镍催化苯酚衍生物惰性C-O键与噁唑类杂环C-H键的交叉偶联反应。该反应使用Ni(cod)₂与烷基双膦配体dcype组成活性催化剂，可以有效活化各类苯酚衍生物如羧酸酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、氨基磺酸酯等的惰性C-O键 [12] (图3)。该课题组对该反应的机制进行了细致研究，并给出了可能的反应机理：首先，原位生成的Ni(0)-dcype活性催化剂活化芳基特戊酸酯的C-O键，发生氧化加成反应得到芳基镍(II)物种。随后，酸性的唑类C2位C-H键在碳酸铯的作用下与芳基镍(II)物种发生金属化生成二芳基镍(II)中间体。最后，二芳基镍(II)中间体经过还原消除过程生成偶联产物，并释放出Ni(0)-dcype，完成反应循环 [13]。之后，Musaev等课题组对Ni(cod)(dcype)催化的C-H/C-O交叉偶联过程进行了DFT计算研究，证实了碳酸铯对促进唑类C-H键活化的促进作用 [14] [15] [16]。

2015年，Itami课题组又报道了镍催化咪唑2-位C-H键与苯酚衍生物的交叉偶联反应。作者使用镍盐Ni(OTf)₂、烷基双膦配体dcype以及中强碱K₃PO₄组成高效的催化体系，不仅可以活化一系列苯酚衍生物(如氨基甲酸酯、特戊酸酯、三氟甲磺酸酯等)的C-O键，还可以实现芳基氯代物C-Cl键的断裂。另外，将烷基双膦配体dcype改为噻吩基双膦配体dcypt，可以实现烯醇衍生物C-O键与唑类杂环C-H键的交叉偶联 [17] (图4)。

Figure 3. Nickel-catalyzed cross-coupling of aryl pivalates with azoles

图3. 镍催化芳基特戊酸酯与噁唑的交叉偶联反应

Figure 4. Nickel-catalyzed cross-coupling of C-O bonds with imidazoles

图4. 镍催化惰性C-O键与咪唑的交叉偶联

Ong课题组报道了基于镍催化C-O/C-H键活化策略的芳基醚与咪唑杂环的交叉偶联反应 [18]。该反应的底物范围广泛、官能团容忍性高，各种芳基和杂芳基醚均能顺利反应。机理研究表明，使用具有空间位阻效应的o-tolylMgBr试剂是实现C-O/C-H键活化的关键。o-tolylMgBr试剂和镍络合物的协同作用，不仅促进了杂芳烃的C-H活化，促进了C-O的裂解，还最大限度地减少了C-O键转化中的非生产性耦合(图5)。

2.4. 惰性C-O键与羰基α-C-H键的偶联反应

2014年，Itami课题组利用苯酚衍生物特戊酸酯和氨基甲酸酯作为O-基亲电试剂，实现了镍催化酮的α-位芳基化反应，以令人满意的收率得到了一系列α-芳基酮产物 [19]。该反应使用了一种全新的、可以在空气中稳定存在的富电子双膦配体3,4-双(二环己基膦)噻吩(dcypt)，促进了苯酚衍生物惰性C-O键的氧化加成，并成功分离得到了氧化加成后的反应中间体。经过氧化加成反应中间体与酮进行化学计量的反应验证，作者提出了一种由C-O键氧化加成、C-H键活化以及还原消除组成的Ni⁰/Ni^II催化循环机理。另外，利用该反应策略，作者成功实现了芳基取代的氨基酸和雌酮等生物活性分子的合成，证实了该方法的通用性和实用价值(图6)。

Figure 5. Nickel-catalyzed cross-coupling of aryl ethers with imidazoles

图5. 镍催化芳基醚与咪唑的交叉偶联

Figure 6. Nickel-catalyzed α-arylation of aryl pivalates with ketones

图6. 镍催化芳基特戊酸酯与酮的α-芳基化

随后，Itami课题组又实现了镍催化苯酚衍生物惰性C-O键与酯和酰胺的α-位芳基化，证明了Ni-dcypt催化剂体系在羰基衍生物α-C-H与苯酚衍生物惰性C-O键交叉偶联反应中的普适性 [20]。作者以芳基特戊酸酯作为亲电试剂，细致探究了酰胺的α-芳基化反应。实验结果表明，除了萘基特戊酸酯外，简单的苯基特戊酸酯也能进行反应。另外，琥珀酰亚胺和硫代酰胺衍生物也可以在 Ni(cod)₂/dcypt催化剂的作用下与芳基特戊酸酯发生芳基化反应(图7)。

Figure 7. Nickel-catalyzed cross-coupling of phenol derivatives with amides

图7. 镍催化苯酚衍生物与酰胺的偶联反应

同一年，Martin课题组使用芳基特戊酸酯作为亲电试剂，实现了镍催化的酮的不对称芳基化反应，高产率、高对映选择性的构筑了四级碳手性中心。同时，作者尝试了α-位不同烷基取代的芳基酮在该不对称镍催化反应体系中的反应活性。实验结果表明，当芳基酮羰基α-位具有乙基甚至更大位阻的异丙基取代基时，反应活性不会显著下降，可以以良好的收率得到目标产物。另外，作者成功合成了四氢萘酮和苯并呋喃酮，证明了该反应方法对除茚酮之外的六元环酮同样有效 [21] (图8)。

Figure 8. Nickel-catalyzed asymmetric α-arylation of aryl pivalates with ketones

图8. 镍催化芳基特戊酸酯和酮的不对称芳基化

3. 总结

本文主要对近年来廉价金属镍催化的苯酚衍生物惰性C-O键与烯烃、芳烃、杂环以及羰基化合物C-H键的交叉偶联反应相关研究进行了综述。这类基于C-O/C-H偶联策略的官能化反应直接使用C-H键作为偶联底物，避免了底物的预活化，减少了有毒废物的产生，符合绿色与可持续发展的原则，具有极高的实用价值。目前，镍催化的C-O/C-H偶联主要集中于各类苯酚衍生物与烯烃以及具有酸性氢的(杂)芳烃的反应，而简单芳烃、噻吩、呋喃、吲哚以及吡啶等相对惰性的(杂)芳烃仍然难以适用于该偶联策略。未来，开发活性更高、更通用的镍催化反应体系，实现惰性杂环与苯酚衍生物惰性C-O键的交叉偶联反应是科研人员的研究重点。

NOTES

^*通讯作者。