早期糖尿病肾病患者血液中生化指标的研究进展

Research Progress of Blood Biochemical Indicators in Patients with Early Diabetic Kidney Disease

摘要: 糖尿病肾脏疾病(Diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病患者主要的并发症之一。目前临床检查糖尿病肾病的指标以尿素氮、尿微量白蛋白和肌酐为主，当病情进展到一定程度时才能检测到指标异常，因此无法满足及时诊断糖尿病肾病的需要，且无法客观全面地评估患者肾脏的功能状态。故本文通过检索国内外文献就近些年来有关DKD早期诊断的几个指标的研究进展进行系统综述，并为临床上DKD的早期诊断提供一定的参考价值。

Abstract: Diabetic kidney disease (DKD) is one of the major complications in diabetic patients. At present, the indicators for clinical examination of diabetic kidney disease are mainly urea nitrogen, urinary al-bumin and creatinine. When the disease reaches a certain level, it can detect abnormal indicators, but it cannot meet the needs of timely diagnosis of diabetic kidney disease, and cannot objectively and comprehensively evaluate the renal function of patients. Therefore, by searching the literature at home and abroad, this paper systematically summarizes the research progress of several indexes related to the early diagnosis of DKD in recent years, and provides a certain reference value for the early diagnosis of DKD in clinic.

1. 引言

近年来，糖尿病(diabetes mellitus, DM)的发病率愈来愈高，我国以2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)居多。2015至2017年中华医学会内分泌学分会在我国三十一个省开展糖尿病的流行病学研究表明，中国18周岁及以上人群糖尿病患病率是11.2% [1]。糖尿病由于与多脏器并发症相关而获得普遍重视，导致身体功能过早受损和死亡率提高 [2]。糖尿病肾脏疾病是糖尿病患者主要的并发症之一，病变范围可累及全肾 [3]。我国糖尿病患者合并DKD的较不合并DKD死亡率的更高，且多数死亡是由于心血管事件导致 [4]。糖尿病肾病常常是根据持续存在的尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio, UACR)增高和(或)肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)降低，病理诊断是糖尿病肾病的金标准，临床上病因不明确时可以考虑进行肾穿刺病理检查。临床上DM患者中无UACR水平增高的eGFR水平降低的患者越来越多，而由于肾活检技术的开展，在DKD中也能够见到尿蛋白阴性的以肾小管损害为主的患者 [5]。所以，寻找更为早期和敏感的预测早期DKD的指标并及时干预是改善患者预后的关键，也是目前DKD防治的研究重点。近年来新发现的一些对DKD的早期诊断有价值的血生化指标，例如：谷氨酰转肽酶(glutamyltransferase, GGT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、视黄醇结合蛋白(Retinol-Binding Protein, RBP)、胱抑素C (Cystatin C, CysC)、尿酸(uric acid, UA)等，研究显示上述指标较尿微量白蛋白更能早期预测DKD，可为早期诊断糖尿病肾病提供参考价值。

2. 近年来新发现的一些对DKD的早期诊断有价值的生化指标

2.1. 谷氨酰转肽酶(GGT)

血清谷氨酰转肽酶主要在肝内胆管上皮细胞合成，主要分布于肾脏、大脑、前列腺以及肝脏组织中，在肾脏中含量丰富，是调节谷胱甘肽在细胞外分解代谢的关键酶。GGT是谷胱甘肽代谢的重要角色，谷胱甘肽是一种必需的细胞抗氧化剂 [6]。临床上，GGT是评估肝功能的常用诊断方法 [7]。但近年来有研究发现，GGT与血糖及糖尿病肾病密切相关。在糖尿病患者中，观察到血浆GGT水平高于健康对照组 [8]。2型糖尿病及糖尿病肾病患者血清GGT水平均增高，这反映体内代谢产生的氧自由基对细胞的破坏，推测其可能机制是在氧化应激状态下，GGT通过分解细胞外的谷胱甘肽提供半胱氨酸，而后者又是细胞内合成新的谷胱甘肽的来源，进而调节机体氧化还原状态。糖尿病肾病的氧化应激损伤较单纯糖尿病患者更严重，可诱导GGT的表达 [9]。王君 [9] 等人的回顾性研究提示GGT与2型糖尿病及糖尿病肾病均密切相关。而Chen [10] 等人的研究认为，GGT和转铁蛋白可以共同作用，提高慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)的发生率。在糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)中也观察到高浓度的GGT，这使GGT成为预测或诊断糖尿病并发症的可能生物标志物 [11]。综上所述，GGT作为肝胆类疾病诊断指标可以应用于糖尿病肾病的早期诊断中并且有着重要意义。但相关研究甚少，两者之间的相关性仍需进一步探究。

2.2. 碱性磷酸酶(ALP)

血清碱性磷酸酶广泛分布在人体组织和体液，主要以骨骼、肝脏、乳腺、小肠、肾脏中含量较高，其大部分由骨细胞产生，小部分来自肝脏，在临床上主要用于诊断急性肝损害的患者。近年来，也有研究结果指出，血清ALP与糖尿病肾病有相关性，具体机制尚不明确，孙虹云 [12] 等人阐述了其机制可能是：血清ALP升高与高血糖状态下钙磷代谢紊乱致骨质疏松关系密切，与肾脏的Ca/P转运障碍、骨Ca/P代谢失调和肾脏羟化酶活性下降等这些因素有关。血清ALP对DKD风险评估具有一定的参考价值。Lijun Zhao [13] 等人对299名糖尿病患者的研究发现糖尿病肾病患者血清ALP浓度水平与24小时蛋白尿呈明显的正相关，而与eGFR呈负相关，且肾生存率随着血清ALP水平的升高而降低，研究提示血清ALP可能是一种新的、无创的T2DM和糖尿病患者肾脏预后指标。另外，Agarwal SK [14] 等人的研究发现尿微量白蛋白和血清ALP、CysC水平与糖尿病肾病损伤程度呈正相关，提示尿微量白蛋白和血清ALP、CysC可以指示早期糖尿病患者肾脏功能状况。与此类似地，国内陈燕 [15] 等人的研究发现早期2型糖尿病肾病患者的血清ALP水平相对于2型糖尿病未合并肾病患者显著升高，尿微量白蛋白及血清ALP、CysC对于早期2型糖尿病肾病的诊断有帮助，可在一定程度上减少患者的漏诊率。另外，SeWonOh [16] 等人对两万多人的研究表明，将eGFR ≥ 60 ml·min⁻¹·(1.73 m²)⁻¹患者进行了UACR评估发现ALP越高，蛋白尿患病率越高，调整年龄和性别后，血清ALP与蛋白尿显著相关。按年龄分层的eGFR升高组(>130 ml·min⁻¹·(1.73 m²)⁻¹)和eGFR降低组(<60 ml·min⁻¹·(1.73 m²)⁻¹)的ALP较高。由上可见，血清碱性磷酸酶与糖尿病肾病之间具有相关性，且糖尿病肾病患者尿排泄率越高，血清ALP水平越高。

2.3. 视黄醇结合蛋白(RBP)

视黄醇结合蛋白是人体血液中视黄醇的一种转运蛋白，广泛分布在肝脏内，通常负责维生素A的运输和结合，也是比较关键的一个转运蛋白 [17]。近年国内外研究 [18] [19] 发现，RBP也参与了胰岛素抵抗和肥胖发生，在糖尿病、肾病及心血管等病变中发挥着重大作用。RBP4是RBP家族成员。Mahfouz MH [20] 等人的研究表明，2型糖尿病肾病患者的血清RBP4水平明显超过健康2型糖尿病对照组。陈昊珺 [21] 等人对近120例孕妇的研究表明，24小时尿白蛋白阳性组患者的RBP4和UACR水平显著高于24小时尿白蛋白阴性组和正常对照组，24小时尿白蛋白阴性组患者的RBP4和UACR水平显著高于正常健康对照组。因此，血清RBP4和UACR作为检测妊娠期糖尿病早期肾损伤的标志物，联合检测具有准确性高、灵敏度高的优势，可将其作为妊娠期糖尿病早期肾损伤筛查手段推广应用。Su Y [22] 等人的研究表明，血清RBP4水平与eGFR呈负相关。国内常杰 [23] 的研究表明，在2型糖尿病患者早期肾病的临床诊治中，通过联合运用尿微量白蛋白和血清RBP水平的检测，可以尽早发现微小病变，能够使早期诊断率提高。

2.4. 胱抑素C (CysC)

胱抑素C属于碱性非糖化蛋白，机体所有的有核细胞都可以分泌CysC，况且该指标水平不会受到炎症状态、年龄、体重、性别、肌肉情况的影响，另外CysC不会和其他蛋白质结合形成复合物，仅能被肾脏清除，故只要肾功能轻微受损，CysC指标水平也会有明显异常，因此临床多将该指标当作肾小球滤过功能的有效反映指标 [24]。许多报道 [25] [26] [27] 强调了其在糖尿病患者早期肾功能损害检测中的价值，使其成为糖尿病患者CKD的一个很好的候选初步诊断。国内陈燕 [15] 等人的研究表明胱抑素C在早期2型糖尿病肾病发病风险的评估也具有一定的潜在价值。Chen H [28] 等人的研究结果表明，0.91 mg/L的CysC阈值可作为中国患者早期糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)的诊断标准，对于2型糖尿病患者，CysC的正常参考范围应设置得更低，以便进行早期DKD筛查。Salem NA [29] 等人的研究表明，在蛋白尿检测之前，血清CysC是一种很有前途的儿童1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)患者DN的早期生物标志物。在评估儿童T1DM患者的肾脏状态方面，eGFR-CysC优于eGFR-Cr。因此，血清胱抑素C对早期糖尿病肾病的诊断具有一定的参考价值。

2.5. 尿酸(UA)

尿酸是嘌呤的最终产物，大约有百分之七十的尿酸由肾脏排出。血清尿酸可能通过阻断一氧化氮的生物活性 [30]，在胰岛素抵抗中发挥作用，通过促进炎症因子和脂肪细胞因子的分泌 [31]，对骨骼肌和脂肪细胞因子的葡萄糖摄取至关重要 [32]。在一项关于我国中老年人的前瞻性队列研究中 [33]，血清尿酸升高与2型糖尿病的风险增加有明显相关，血清尿酸是我国中老年人2型糖尿病患病率的独立预测因子。然而，大阪健康调查显示 [34]，经过多变量调整后，尿酸与2型糖尿病之间的相关性并不显著。Kentaro K [35] 等人的研究表明，高尿酸血症可以诱导肾小球小动脉的透明变性，并且可以通过调节肾小球血流动力学来促进慢性肾病的进展。Yan [36] 等人对3212例糖尿病患者的研究表明，高尿酸血症患者的糖尿病肾病患病率要高于正常尿酸患者。DKD的患病率随着尿酸的增加而上升，Logistic分析确定尿酸是DKD的独立预测因子，尿酸水平与蛋白尿和肌酐水平呈正相关，而与eGFR呈负相关。国内也有类似结论，梁珊珊 [37] 等人的研究表明，糖尿病肾病患者的尿酸水平与肌酐、尿素氮等肾脏功能指标成正相关，与eGFR水平成负相关，即尿酸水平越高，肾脏功能越差。

3. 结语

综上所述，血清GGT、ALP、RBP、CysC、UA等对早期糖尿病肾病的诊断具有一定的参考价值，临床上糖尿病患者，排除其它疾病引起的这些指标异常后，需警惕糖尿病肾病的可能。临床医生在糖尿病肾病诊疗过程中应注重这些指标的监测，有益于评估患病风险，并及时采取恰当的预防措施，控制或延缓疾病的发生和发展。

NOTES

^*通讯作者。