1. 引言
听神经瘤是内耳道、桥小脑角区域最为常见的良性肿瘤,约占桥小脑角肿瘤90%、颅内肿瘤10% [1],是临床上较为常见的颅内肿瘤之一。对于无手术禁忌的大听神经瘤推荐手术切除,采用手术完全切除肿瘤是目前最理想的治疗方法,预后较好。听神经瘤虽为良性肿瘤,但因其复杂的解剖位置关系,手术难度大,术后并发症较多 [2]。听神经瘤切除术后所致颅内感染是常见的一种严重并发症,尤其是细菌性脑膜炎,一直被视为致死性疾病,重症患者可导致死亡,幸存者中神经系统后遗症发病率也很高 [3]。
由于感染部位特殊的生理结构,抗菌药物的血脑屏障通透率成为药物选择的关键因素。合理应用抗菌药物是预防和治疗感染的重要手段,同时抗菌药物的不合理应用也会导致治疗失败、药品不良反应、细菌耐药等的发生 [4]。本文通过1例听神经瘤切除术后颅内感染患者的药学监护实践,结合临床治疗过程,对临床药师如何开展药学服务进行分析和总结。
2. 病例资料
患者女,66岁,体重55 kg,既往体健,无基础疾病,无长期用药史,因“右耳听力下降伴耳鸣10年余,加重伴头晕2月余”入院。2019年2月查MRI示:右侧C-P角占位,听神经瘤可能。2020年07月23日门诊以“右侧C-P角占位:听神经瘤?”收治入院,体格检查无阳性体征,入院诊断:右侧C-P角占位,听神经瘤?
3. 治疗过程
患者入院后生命体征平稳,完善术前相关检查,排除手术禁忌。患者于2020年7月27日行“右侧C-P角占位切除术”,术前30 min使用头孢尼西1.0 g,ivgtt预防感染,手术过程顺利。患者术后第1日,体温高峰38.1℃,右侧听力较术前无明显改变,右侧面瘫,右侧眼睑闭合不全,伸舌右偏,脑膜刺激征阳性。血常规结果:白细胞(WBC) 20.64 × 109/L,中性粒细胞(NEUT) 18.89 × 109/L,中性粒细胞百分比(NEUT %) 91.5%。头颅CT:右侧C-P角占位术后、气颅、双侧上颌窦炎。具体表现为局部颅骨缺损,颅内见少许气体密度影,余脑室、脑池大小、形态及密度未见异常,中线结构无移位,双侧上颌窦粘膜增厚。临床药师建议经验性使用头孢曲松2.0 g,qd,ivgtt抗感染治疗,医师采纳药师用药建议。
术后第3日,患者体温高峰38.2℃,脑膜刺激征阳性,为明确是否存在颅内感染及目标致病菌,于当日行腰椎穿刺,留取脑脊液,送检脑脊液常规、生化检查和微生物培养。脑脊液外观为黄色透明液体,脑脊液常规结果:WBC 234 × 106/L,红细胞计数(RBC) 4000 × 106/L,多核细胞百分比(MNC %) 76.5%;脑脊液生化结果:脑脊液氯化物(CSF-CL) 116.7 m mol/L,脑脊液蛋白(CSF-PR) 2.070 g/L,脑脊液葡萄糖(CSF-GLU) 3.90 m mol/L。结合患者脑脊液常规和生化检查结果,考虑颅内感染明确,医师加用克林霉素0.6 g,bid,ivgtt联合抗感染治疗。临床药师认为克林霉素不能透过血脑屏障,不宜用于颅内感染的治疗,建议停用,医师采纳。
术后第4日,患者体温高峰38.4℃,脑膜刺激征阳性,血常规示:WBC 15.02 × 109/L,单核细胞(MONO)0.90 × 109/L,NEUT 12.74 × 109/L,淋巴细胞百分比(LYMPH %) 8.9%,NEUT % 84.8%,嗜酸性细胞百分比(EO %) 0.1%,C-反应蛋白(CRP) 15.53 mg/L。头颅CT提示右侧C-P角占位术后;术区及右侧小脑半球异常信号,脑梗塞待排,右侧乳突少量积液。考虑感染控制不理想,临床药师建议调整抗感染方案为万古霉素0.5 g,q8h,ivgtt联合美罗培南2.0 g,q8h,,ivgtt,医师听取临床药师意见。
术后第6日至第10日,患者未再发热,血WBC、NEUT %、CRP等指标明显下降,病情好转,于术后第10日出院,出院后继续抗感染治疗。
4. 抗感染治疗分析
4.1. 颅内感染的依据
颅脑手术患者术后通常会出现不同程度发热,发热会导致患者脑组织水肿,并通过增强身体代谢、升高颅内压、破坏血脑屏障等方式进一步损伤脑组织,严重影响患者预后 [5]。颅脑手术患者发热的原因有很多,对于感染性发热,如果患者得不到有效的抗感染治疗,则会进一步加重病情,延长患者住院时间,加重经济负担,甚至危及生命 [6]。因此,对颅脑手术发热患者是否为感染性发热进行准确判断,尽早使用有效的抗菌药物控制感染,对患者预后极为重要。有研究表明 [7],血清降钙素原(PCT)、CRP和WBC水平对颅脑手术感染性发热具有一定诊断价值。感染组患者的PCT、CRP、WBC水平分别为1.25 ± 0.58 μg/L、61.37 ± 22.78 mg/L、(16.09 ± 4.88) × 109/L,明显高于未感染组患者0.15 ± 0.12 μg/L、27.11 ± 16.60 mg/L、(10.66 ± 4.13) × 109/L (P < 0.05)。PCT、CRP、WBC诊断颅脑手术发热患者感染的灵敏度分别为96.11%、88.67%、86.95%,特异度分别为90.23%、70.62%、62.16%,PCT的灵敏度与特异度明显高于CRP与WBC。根据“中国神经外科重症患者感染诊治专家共识(2017)”,诊断颅内感染主要结合患者体温,心率,呼吸频率,意识及精神状态,脑膜刺激征等临床表现、影像学、血清PCT,CRP,WBC,NEUT %等指标、脑脊液性状、WBC、CSF-PR、CSF-GLU等参数多方面综合考虑 [8]。
该患者术后多日连续发热,体温高峰 > 38℃,伴有心率和呼吸加快,脑膜刺激征阳性,血WBC 20.64 × 109/L,NEUT 18.89 × 109/L,NEUT % 91.5%,CRP 15.53 mg/L,脑脊液WBC 234 × 106/L,MNC % 76.5%。由上述症状、体征和实验室检查,可明确患者存在颅内感染。
4.2. 初始抗感染方案的选择
抗菌药物的应用是治疗颅内感染的主要手段之一,首选易通过血脑屏障的杀菌剂,根据药效动力学/药代动力学理论用药,剂量选择说明书中推荐的最大剂量。神经外科颅内感染常见的病原菌主要以革兰阳性菌、革兰阴性菌为主,革兰阳性菌的感染率为55%,阴性菌为45% [9]。头孢曲松通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用,脑脊液/血药浓度比为10%~20%,抗菌谱包括金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌等革兰阳性菌,肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、不动杆菌等革兰阴性性及部分厌氧菌,对革兰阳性菌及阴性菌的大多数β-内酰胺酶具有很高的稳定性 [10]。该患者肝肾功能无明显异常,选择头孢曲松2.0 g,qd,ivgtt作为初始抗感染方案。
4.3. 更换抗感染方案分析
在初始抗感染治疗基础上,患者仍有发热,体温高峰无下降,血WBC、NEUT %、CRP,脑脊液WBC、MNC %等指标均高于正常值,结合影像学检查,可知患者颅内感染并未得到有效控制。可能原因分析如下:1) 头孢曲松单次给药剂量为2.0 g,脑脊液中未达到有效的杀菌浓度;2) 头孢曲松抗菌谱未能覆盖到致病菌;3) 克林霉素对阳性菌和厌氧菌有效,抗阴性菌效果差,且不能透过血脑屏障;4) 多重耐药/泛耐药致病菌所致感染,需要联合抗菌药物治疗。根据共识推荐 [9],术后颅内感染的经验性抗菌药物治疗,建议选择万古霉素联合美罗培南,这两种药物联合应用,能够覆盖常见的革兰阳性菌和阴性菌。为使抗菌药物在中枢神经系统内能够达到有效的治疗浓度,脑室内或鞘内注射给药方式,可以在一定程度上提高抗菌药物疗效,但该种给药方式属于超说明书用药,与静脉给药相比风险较高,脑脊液中抗菌药物浓度过高又会引起神经毒性反应。鉴于此,结合该患者肝肾功能,临床药师推荐给药方案为万古霉素0.5 g,q8h,ivgtt联合美罗培南2.0 g,q8h,vgtt。并交代万古霉素首次给药48 h后,下剂给药前30 min采血,监测血药浓度,万古霉素血药谷浓度应维持在15~20 mg/L,用药期间动态监测患者肾功能。
5. 小结
术后并发颅内感染是神经外科非常严重又难以处理的并发症之一,国外颅脑术后感染发生率为2%~9%,国内发生率为3.26%~9.40%,Meta分析表明颅内感染患者死亡率高达14.5% [11] [12],能否及时且合理地应用抗菌药物治疗至关重要。
该患者在手术前30 min给予头孢尼西1.0 g静脉滴注预防感染,需要注意应在30 min内滴注完毕,以保证手术过程中手术部位能够达到有效的杀菌浓度,预防用药首选头孢唑啉/头孢呋辛。其次,抗菌药物使用前应留取脑脊液、血液标本,行常规、生化、细菌培养和药敏试验,为抗菌药物使用和选择提供依据。该患者是在使用头孢曲松后送检脑脊液培养的,而脑脊液培养阳性率较低,这样更会增加出现假阴性培养结果的可能性。最后,该患者肝肾功能无明显异常,颅内感染初始治疗方案为头孢曲松2.0 g,qd,ivgtt,为使头孢曲松能在脑脊液中达到有效杀菌浓度,单次剂量增至4.0 g,每日1次给药方案更优。
本次临床实践中,临床药师参与患者治疗整个过程,在药物选择、给药方案制定、血药浓度监测等环节发挥一定的积极作用,较好地实现了药学服务价值。
声明
该病例报道已获得病人知情同意。
NOTES
*第一作者。