胃神经内分泌肿瘤的临床病理及诊治现状

Clinical Pathology, Diagnosis and Treatment of Gastric Neuroendocrine Neoplasms

摘要: 神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm, NENs)是起源于弥散神经内分泌系统的一组异致性肿瘤群，可发生于全身各个部位，胃肠胰分布着多种神经内分泌细胞，是NENs最常见的发生部位。其中胃神经内分泌肿瘤(gastric neuroendocrine neoplasms, g-NENs)是一种少见且恶性程度较高的肿瘤，在临床中常被漏诊和误诊，随着检查技术的不断提高，临床研究的不断深入，其病理诊断及分级等方面也在不断精确，本文就近年来g-NENs的临床病理及诊治现状进行简单的概述，以供进一步的临床研究做参考。

Abstract: Neuroendocrine neoplasms are a group of heterogenous tumors originating from the diffuse neu-roendocrine system, which can occur in various parts of the body. There are a variety of neuroendo-crine cells distributed in the gastrointestinal and pancreatic region. Among them, gastric neuroen-docrine neoplasms (G-Nens) are a rare and highly malignant tumor, which is often missed and mis-diagnosed in clinical practice. With the continuous improvement of examination technology and the deepening of clinical research, the pathological diagnosis and classification of gastric neuroendo-crine neoplasms are becoming increasingly accurate. In this paper, the clinicopathology, diagnosis and treatment of G-Nens in recent years were briefly summarized for reference in further clinical studies.

1. 引言

NENs是泛指所有起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，从表现为惰性、缓慢生长的低度恶性到高转移性等明显恶性的一系列的异质性肿瘤。WHO最新的分类将其明确划分为神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET，高分化，任何级别)、神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC，低分化，定义为高级别)以及混合型神经内分泌–非神经内分泌混合瘤(mixed neuroendocrine-nonneuroendocrine neoplasm, MiNEN) [1]。胃肠道作为最大的神经内分泌器官，发生的胃肠神经内分泌肿瘤最为常见 [2]。近年来，随着医学检查方法的不断提高及普及，胃肠胰神经内分泌肿瘤的检出率也在不断增加，明确其临床病理表现，对提高其确诊率起到积极意义。本文就胃神经内分泌肿瘤的临床病理和治疗现状进行综述。

2. 流行病学

近年来，胃肠胰神经内分泌肿瘤的发病率不断上升，一方面可能是由于医学工作人员增加了对该疾病的认识，另一方面可能与相关检查的普及不断增加有关。根据美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果(surveillance, epidemiology, and end results, SEER)数据库显示，在一项从1973~2012年的回顾性研究中，美国的胃肠胰NEN的发病率约为3.56/10万人，欧洲的发病率约为1.33~2.33/10万人，近40年来，胃肠胰NEN的发病率增长了3.65~4.8倍，g-NENs占胃肠道NEN的8.7% [3] [4]。

3. 分类和分级

2019年世界卫生组织对胃肠胰神经内分泌肿瘤的分类及分级系统进行了重新定义，具体为：NET G1级，分裂象 < 2个/10HPF，Ki-67增殖指数 < 3%；NET G2级，分裂象2~20个/10HPF，Ki-67增殖指数3%~20%；NET G3级，分裂象 > 20个/10HPF，Ki-67增殖指数 > 20%。分化差的NEC：包括小细胞型(SCNEC)和大细胞型(LCNEC)，核异型性明显，分裂象 > 20个/10HFP，Ki-67增殖指数 > 20%。MiNEN：肿瘤是NET与其他类型癌的混合，每种成分均要大于30%，核分裂象和Ki-67增殖指数呈多样性 [5]。如果分裂象和Ki-67增殖指数不一致，则参照较高一级为准。

4. 分型

胃神经内分泌肿瘤的临床分型是决定治疗和判断预后的重要因素。现根据WHO于2019年出版的消化系统肿瘤的分类(第5版)，我国也适时对g-NENs做出调整，使用新版的WHO三型分类法，即分化良好的g-NETs分3型，g-NEC单独论述，不再归于第4型 [5] [6]。I型g-NET在慢性萎缩性胃炎的基础上发生，血清胃泌素增加，胃镜下常可见胃底和胃体多发息肉样或粘膜下病变，绝大多数病灶 < 1 cm，转移的发生率 < 5%，预后良好，但易复发，病理分级多为G1级；II型g-NET胃泌素明显升高，往往是在胃泌素瘤的基础上发生，胃镜下一般可见胃粘膜肥厚、糜烂、溃疡，胃底和胃体多发息肉样或粘膜下病变，预后与合并的胃泌素瘤的严重程度相关，病理分级为G1或G2级；III型胃泌素正常，单发居多，胃镜下可见全胃单发粘膜下隆起或黏膜隆起型溃疡病变，多数病灶 > 2 cm，预后较差，病理分级多为G2级，转移多见 [5] [7]。

5. g-NENs的临床病理特征

5.1. g-NENs的临床表现

g-NENs常与一般的消化道疾病难以鉴别，其临床特征无明显特异性，一般以上腹部疼痛不适为主，肿瘤多位于胃体部及贲门部。在一项临床病理资料的研究中 [8]，研究者收集148名g-NEN患者的资料，男性111例，女性37例，发病年龄在(61.5 ± 10.5)岁，且男性患者的发病年龄大于女性。其中22例(14.9%)患者发生进食哽咽，原发于贲门者19例(86.4%)。57例(38.5%)患者主诉腹部饱胀感，54例(36.5%)主诉腹痛，18例(12.2%)有胃灼热或反酸，20例(13.5%)有呕血或黑便。此项研究中男性发病率高于女性，其男女比与Tsai等研究结果相似 [9]，然而美国研究发现女性g-NEN的发病率高于男性 [10]，此种结果的差异不排除是地理环境或是饮食习惯的影响。在最新的CSCO指南中 [11] 指出，来源于肠嗜铬细胞的I型G-NET男女比率为0.4:1，II型NET为1:1，III型NET男女之比则为2.8:1，故男女发病比率还需进一步扩大样本，进行进一步研究。同时该项研究中，以胃底或胃体NEN占37.8% (56/148)，仅次于贲门(39.9%，59/148)，与梁文全等 [12] 的研究相似。多项研究报道提示年龄、肿瘤直径、淋巴结转移、远处转移、肿瘤分期是g-NEN患者的生存危险因素 [13]。熊羽佳等 [14] 人对于原发性胃神经内分泌肿瘤的临床特点、病理及预后分析的研究中提示患者年龄 ≥ 60岁、肿瘤有淋巴结或器官转移与G3级NEN患者不良预后有关联(P = 0.041, 0.025)，并提出结论不同临床分型胃NEN的性别分布、年龄、胃镜特点、浸润转移情况、病理分级差异大，高龄和肿瘤发生转移浸润是G3级胃NEN不良预后的危险因素。王超等 [15] 的研究也有相似的结论。然而孙大川等 [16] 的研究结果与之不同，提出患者的临床病理特征与生存预后无明显相关性。造成此现象的因素可能与收集的病例样本不足有关，为进一步明确g-NEN的临床病理特征与预后的相关性，可继续扩大样本量进行探讨。

5.2. NET G3与NEC鉴别

病理学家从病理形态到基因水平深入对比两类不同的NEN G3，一致认为NET G3不同于NEC，两者从病变演变过程到分子机制均存在差异 [17] [18] [19]。NET G3常伴有经典的NET G1/2的区域，Ki-67阳性指数在不同区域之间差别大，通常以20%~60%居多，但偶尔在一些NET G3病例中，局部区域Ki-67阳性指数可达70%~80% [19] [20]。NEC常表现为普遍的高于NET G3的Ki-67阳性指数 [21]。2020版中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识认为在区别NET G3和NEC上Ki-67阳性指数的作用有限，可通过病理形态及相关基因进行鉴别 [19]。目前的主流观点认为，NET G3与NEC是具有不同遗传背景的两种疾病，NET G3不会进展为NEC [22]。对于典型的GEP-NET G3和NEC，在组织病理形态上易于区分；对于不典型者，则需结合其他表现进行鉴别。若NET G1、G2组织中出现高增殖活性的成分，则考虑为NET G3；若NEN G3组织中出现腺癌或鳞状细胞癌组织，则考虑为NEC。若患者既往有NET病史，则多考虑仍为NET G3 [22]。NET G3与NEC在基因层面有很大的区别，NEC常见的分子生物学异常中最具有特征性的是TP53或Rb1基因的突变。NET G3的基因突变多表现为DAXX/ATRX、MEN1等基因的异常 [23] [24]。目前对于NET G3与NEC的临床病理特点还需进一步探索，仍需进行多中心、大样本的前瞻性或回顾性研究，进而提高临床诊断水平，优化治疗策略，改善患者预后。

5.3. G-NENs的免疫组化

诊断胃肠胰神经内分泌肿瘤必做的免疫组化项目为上皮标记(如CK8/18等)，嗜铬粒蛋白A (chromogranin A, CgA)，突触素(synaptophysin, Syn)。这些检查项目可协助诊断，评估肿瘤负荷及疗效。CgA及Syn可在大多数胃肠胰神经内分泌肿瘤中检测到，但在少数情况下，一些低分化的NEC也可不表达。有研究显示，大约有1/4的NECs中CgA与Syn是阴性的，而CgA阳性的解释往往不足 [25]。Ki-67是病理分级的必备指标，是位于细胞核内的一种非组蛋白，可反应肿瘤细胞生长增殖的速度。有学者认为Ki-67高表达的胃肠胰-NENs对铂类为基础的化疗方案敏感，而Ki-67低表达的则相对抵抗 [26] [27]。在NORDIC的研究显示，在G3级患者中(Ki-67 < 55%)，接受以铂类为基础的化疗药，其化疗药的反应率更低 [26]。目前Ki-67增殖指数的判读标准主要是人工判读，存在一些精确度低、主观性强、重复性差等缺点，可通过数字化分析来减少上述缺点，提高对肿瘤恶性程度分级的准确性 [28]。除了这些必做的检查标记，生长抑素受体2 (somatostatin type 2 receptor, SSTR2)、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(06-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)也是一些推荐选做的检查项目。胰岛素瘤相关蛋白1 (insulinoma-associated protein 1, INSM1)已成为一种额外的一般神经内分泌标记物 [25]。在Andrew M等的 [25] 研究中，INSM1在93个NECs队列中，其阳性敏感性为95%。亦有研究 [29] 显示，CD200 + INSM1在诊断胃肠胰NEN是具有较高的灵敏度和特异度，并可提示肿瘤的分级，可作为CgA + Syn的补充。在郭茹菲等人对于G-NENs的病例特征的研究中 [30]，142例患者中，Syn阳性率100%，CgA阳性率67.60%，NET中CgA阳性率高于NEC,证实了Syn敏感性较强，而CgA特异性较强 [31]。一旦确诊为NEN，CgA的准确性可达60%~90%，但作为一线诊断工具仍不适合 [32]。胃肠胰NENs过度表达生长抑素受体，最常见的为SSTR2和SSTR5。关于SSTR2，它在胃肠道和胰腺原发性和转移性神经内分泌癌中一致表达，是一种潜在靶点 [33]。SSTR的表达随着恶性肿瘤和肿瘤分期的增加而降低 [34]。有研究显示 [35]，在对163名Ki-67 > 20%的胃肠胰NEN患者的免疫组化研究中，SSTR-2a强阳性肿瘤的Ki-67指数明显低于阴性肿瘤(P = 0.003)，并提出SSTR-2a阳性的肿瘤患者有延长生存期的趋势。多种研究证实 [36] [37] [38] [39] [40]，SSTR-2a的表达不仅仅局限在高分化的肿瘤，在低分化的胃肠胰NEN中也有表达，是总生存期的独立预后标志物。MGMT是一种DNA修复酶，可逆转由替莫唑胺等烷化剂造成的肿瘤细胞的DNA损伤 [41]，其在正常组织和肿瘤组织中的表达不同 [42]。在正常组织中的肝脏、淋巴和胃肠道等基因转录活性部位表达较高，其沉默与蛋白表达的降低可能与肿瘤发生有关 [41] [42] [43]。曾有来自瑞典的研究表明 [44]，23例NEN中MGMT的低表达率为43%。也有研究 [45] 报道，NEC中MGMT缺乏率相对较低，为6%。在Chen等人 [42] 的研究中，174例胃肠胰NEN患者肿瘤组织中MGMT的总表达率为83.9%，此项研究证明了MGMT蛋白在中国胃肠胰NEN患者中均高表达，且MGMT的表达并不是一个预后因素。

6. 治疗

1) I型g-NETs的治疗

I型g-NETs的病灶多为散在的小息肉，且肿瘤多 < 1~2 cm，首选内镜下随访及内镜下切除治疗，既往的外科手术治疗并不推荐。国内专家共识建议对于肿瘤 < 1 cm的，可内镜下随诊观察，肿瘤 > 1 cm的应当行EUS，根据浸润深度及淋巴结转移情况决定在内镜下行EMR或ESD切除还是外科手术切除治疗。ENETS指南同样建议对于病灶 ≥ 1 cm的I型g-NENs进行内镜下切除治疗。外科手术治疗在I型g-NETs中并不常见，仅在肿瘤较大侵及肌层，或者存在淋巴结转移的情况下才予以考虑。因此类型的患者复发率较高，故对于散在多发，难以切净的息肉，以及内镜下治疗后仍反复复发的患者，可考虑应用SSA药物治疗，比如奥曲肽、兰瑞肽 [46] [47]。I型g-NETs的预后较好，但易复发，且该类型的背景疾病为自身免疫性萎缩性胃炎，萎缩性胃炎常导致非特异性的消化不良症状，在自身免疫的基础上，可因壁细胞抗体和内因子抗体导致胃酸分泌减少以及内因子缺乏，进而引起维生素B12的吸收不良，出现巨幼细胞性贫血和神经系统的病变，此类病人需要补充维生素B12。因胃酸缺乏导致缺铁性贫血的病人则需要补充铁剂。对于萎缩性胃炎的病人，如果合并有HP感染，需要进行抗HP治疗，但是，质子泵抑制剂在萎缩性胃炎的病人中可导致胃泌素的进一步升高，因此原则上质子泵抑制剂禁用于I型g-NETs。部分患者还可合并其他自身免疫性的疾病，比如自身免疫性甲状腺炎等。对于I型g-NETs患者，需定期复查，2016版ENETS指南中提到，对于内镜下经过治疗的病人，目前尚无确切的内镜随诊时间，但至少每两年复查一次。

2) II型g-NETs的治疗

II型g-NETs是3种g-NETs中发生率最低的，其特点是合并有胃泌素瘤或MEN1综合征，在进行治疗之前，首先要相应的检查来明确原发胃泌素瘤和胃NET的位置、大小、浸润深度及可切除性。对于评估后可切除的病灶，可通过外科手术切除胃泌素瘤及其他合并的神经内分泌肿瘤，对于胃局部病灶的处理，同样要根据肿瘤的大小、浸润深度及有无淋巴结转移等方面来考虑是进行内镜下切除、胃局部切除还是部分切除±淋巴结的清扫，一般在胃泌素瘤切除后胃原发病灶会出现退缩甚至消失。对于肿瘤无法切除或是患者拒绝接受手术时，可给予生长抑素类似物来抑制胃泌素瘤，使得胃泌素释放较少，胃内息肉样病缩小，同时可给予PPI进行抑酸对症处理。需要注意的是，胃泌素瘤常发生在十二指肠和胰腺，也有MEN1相关的遗传性疾病，患者可能会出现甲状旁腺、垂体、肾上腺等病变，故对于此类患者，建议进行多学科讨论后再给予明确的治疗方案 [19] [46]。

3) III型g-NETs的治疗

对于III型g-NETs，其组织病理学可以是NET G1/G2/G3，最常见的是G2，2021版CSCO指南中关于胃神经内分泌肿瘤诊治中指出，若肿瘤侵及固有肌层(T2)及以上，或伴淋巴结转移，I级推荐就是根治性切除+淋巴结清扫，手术切除范围及淋巴结清扫范围可以参照胃腺癌的手术原则，指南推荐区域淋巴结清扫个数 ≥ 15枚；当然在EUS及其他影像学充分评估无淋巴结转移的情况下也可考虑行胃肿瘤局部切除术。如果肿瘤 < 1 cm，未侵及固有肌层(T1)、低级别(G1级)，且EUS以及其他影像学评估无胃周淋巴结转移，可考虑行内镜下切除 [13]。2021版NCCN指南提出针对局限性的G1/G2，病灶 ≤ 1 cm且呈低级别时，更推荐进行积极外科手术及淋巴结的清扫 [48]。

4) NEC的治疗

NEC的细胞分化程度为低分化，恶性程度高，局限性的NEC的治疗目前尚无明确的定论，基于肿瘤部位及患者情况，可参照胃腺癌的标准，选择手术切除联合术后(放)化疗、新辅助(放)化疗联合手术切除、单独化疗或单独放疗等。首选化疗方案为顺铂(或卡铂)联合依托泊苷 [49]。术后辅助放疗CSCO指南仅推荐用于有高危复发风险的患者。对于局部进展期g-NEC，能否行围手术期治疗(如新辅助化疗或新辅助放化疗)以充分降期及提高根治性切除率，尚未见文献报道 [46]。

5) 伴有远处转移的g-NET的治疗

局部治疗：2017年ENETS对NENs的肝转移进行了分型，总体分为3型，1型是指任何大小的肝脏单发转移灶；2型是指孤立较大肝转移灶伴多个小肝转移灶且双肝叶均受累；3型则是弥漫型，肝脏弥漫转移，左右肝叶均受累。单纯肝转移患者分级为NET G1/G2时，其中1型肝转移推荐原发灶和转移灶的根治性切除，如果患者存在手术禁忌或不适合手术切除，则可考虑行消融治疗或TAE/TACE；2型患者同1型患者一样首选原发灶及转移灶的根治性切除，此种类型是肝转移中最复杂而且也是最需要经MDT讨论的类型，原发灶和转移灶切除可选择同期或分期手术；对于3型患者的I级推荐为原发灶的切除 [11]。对于不可切除肝转移的患者，肝移植也是一个可选择的治疗方法，但在进行肝移植之前，必须仔细评估筛选，经过有经验的MDT慎重讨论后，再决定是否可行肝移植治疗 [4]。

全身治疗：主要包括抗肿瘤增殖和控制激素相关症状。a) 抗肿瘤增殖有生物治疗、靶向治疗及、化疗及PRRT。生物治疗主要是生长抑素类似物(SSA)和干扰素(IFN-α)，根据PROMID和CLARINET的III期随机安慰剂对照临床研究结果，推荐SSA作为一线治疗，用于进展缓慢、Ki-67指数 ≤ 10%的SSTR阳性的晚期胃肠胰NETs的治疗，而IFN-α因为不良反应较多，多在其他药物无效或不适用时，用于高分化的NETs [11] [49]；靶向药物主要是索凡替尼及依维莫司，索凡替尼作为我国自主研发的TKI药物，可同时作用于VEGFR1/2/3，FGFRI和GSF-IR靶点，具备了抗血管生成和抗免疫逃逸的双重作用机制 [50]，在SANET-ep研究中，用于治疗病情进展的晚期非胰腺NETs，中位PFS从安慰剂组的3.8个月延长至索凡替尼组9.2个月，现已进入我国CSCO指南中，用于转移性胃肠道G1/G2的I级推荐。依维莫司是mTOR抑制剂，现推荐用于病情进展的无功能性非胰腺NETs，而对于功能性的胃肠胰NEN，可考虑将SSA与依维莫司联用。目前CSCO指南将PRRT治疗作为转移性胃肠道G1/G2分层的II级推荐、G3分层的III级推荐，但在我国尚未批准用于临床治疗，同时生长抑素受体现象是筛选PRRT治疗的必要检查，用于明确病灶SSTR表达程度和肿瘤负荷，主要适用于SSTR2表达阳性者。其主要不良反应为骨髓抑制、肾功能损伤和肝功能衰竭，治疗过程中应密切监测。化疗作为III级推荐，在其他治疗方法无效，Ki-67较高或肿瘤显著进展的患者中可考虑化疗，主要包括CAPTEM，链脲霉素为基础的方案和FOLFOX等。b) 控制激素相关症状最常用的为SSA，主要包括长效奥曲肽和兰瑞肽水凝胶。伴有类癌综合征患者使用常规剂量效果控制不佳时可考虑增加SSA的剂量。对于胃泌素瘤高胃酸分泌需要高剂量PPI治疗，通常每天给药2次，也可考虑使用SSA控制激素症状 [11]。

6) 伴有远处转移的g-NEC的治疗

2020年的ESMO指出，进展期或转移性的NEC是手术的绝对禁忌症，推荐顺铂或卡铂联合依托泊苷用于NEC的一线治疗。2021年的CSCO指南同样将该方案作为一线治疗，同时伊立替康联合顺铂也作为可考虑的方案。NORDIC NEC研究指出Ki-67指数与化疗反应显著相关，Ki-67 ≥ 55%的患者，对以铂类为基础的化疗有效率显著高于Ki-67 < 55%的患者，但是OS(总生存期)却显著下降。对于Ki-67 ≥ 55%的患者，首选EP/EC，而Ki-67 < 55%的患者，结合分化程度一线治疗也可以考虑以替莫唑胺为主的治疗方案 [51]。目前二线治疗尚缺乏标准治疗方案，可考虑采用依托泊苷+顺铂、替莫唑胺联合卡培他滨、伊立替康+顺铂、FOLFOX、FOLFIRI、替莫唑胺单药等方案。PD1/PD-L1抑制剂联合化疗已经在小细胞肺癌上得到良好的效果，但在g-NEC的应用还需进一步验证，对于存在dMMR/MSI-H或TMB-H的患者，也可考虑用帕博利珠单抗治疗。近年来，免疫检查点抑制剂的治疗也逐渐用于既往已接受过系统治疗且持续进展，同时缺乏标准治疗的转移性NEC。

7. 预后及随访

根据一系列的研究显示，年龄(>60岁)和肿瘤TNM分期是影响患者预后的独立危险因素。I型、II型g-NETs的预后生存率较好，但II型较I型差，I型5年生存率可到达100%，II型则降到60%~90%，III型患者5年生存率下降到 < 50%。对于患者的随访是基于临床检查(肿瘤和功能综合征的控制情况均需评估)和常规影像学检查。针对内镜下随访和治疗的I型g-NET的患者，建议每6~12个月随访一次共5年，包括胃镜和相关化验(维生素B12和甲状腺功能)，5年后每年随访一次。R0/R1术后的I型g-NET和g-NEC的患者，建议每3~6个月随访一次共5年，以后每年随访一次；而对于姑息切除、未切除或转移的患者，则建议每2~3个月随访一次。在每次随访过程中，要进行CgA、肿瘤相关激素、NSE及内镜CT、MRI等检查，如果CgA不升高，则NSE作为替代性生物标志物主要用于NET G2或NEN G3肿瘤中，NSE在诊断时升高，可能对晚期NENs有预后价值。

8. 结语

g-NENs作为一种高度异质性肿瘤，随着近年来患病率的不断升高，对临床医生的要求也在不断增加，提高该病的早诊率及治疗是我们的目标。目前完全针对g-NENs的病理标记物尚未明确，关于其临床病理特征的研究仍需进一步扩大深入了解，以期发现更多具有代表性的标记物，进一步完善病理诊断分级，提高诊疗率，为精准治疗提供帮助，在诊断明确的基础上，综合患者的肿瘤功能状态、生长速度、可切除性、肿瘤负荷及药物使用情况，制定合理的治疗方案，从而改善患者的生存质量，延长生存期。

NOTES

^*通讯作者。