成人经典型发热待查的诊断方法研究进展

Research Progress on Diagnostic Methods of Adult Classical Fever of Unknown Origin

摘要: 成人经典型发热待查的患者病因纷繁复杂，症状体征多变，往往是促使患者就医的最常见症状，目前临床尚无统一诊断标准，使得经典型发热待查至今仍是一个具有挑战性的临床问题。同时，患者遭受疾病和心理双重压力，医疗资源耗费巨大。因此，制定个体化、科学、有效的诊断与治疗方案是十分必要的，这就要求临床医生必需具备扎实的医学技能、清晰的临床思路和仁爱的医德风尚，从全面的病史采集及细致的体格检查中，获取潜在的诊断线索，判断可能的疾病诊断方向，完善必要的化验检查，从而制定个体化诊疗方案，及早明确诊治。

Abstract: The etiology of adult patients with classical fever of unknown origin is complex, and their symptoms and signs are changeable, which are often the most common symptoms that prompt patients to seek medical treatment. At present, there is no unified clinical diagnostic standard, so typical fever to be examined is still a challenging clinical problem. At the same time, patients suffer from disease and psychological double pressure, huge consumption of medical resources. Therefore, to develop individualized, scientific and effective diagnosis and treatment is very necessary, this requires that clinical doctors should possess solid medical skills, clinical thinking and clearly kindly of medical ethics, from a comprehensive history of acquisition and careful physical examination, to obtain the potential diagnostic clues and determine possible direction of disease diagnosis, perfecting the necessary laboratory tests in order to develop individual diagnosis and treatment plan, early diag-nosis and treatment.

1. 引言

长期以来，发热一直是困扰临床医生的难题所在，它既是健康的衡量标准，也是疾病诊断的重要线索。1868年，德国医师卡尔的一篇专著论证了测量体温在各种疾病中的应用价值；1961年，美国医师彼得斯多夫和比森通过对一系列发热原因不明患者的观察后制定第一套不明原因发热的诊断标准，并正式提出“发热待查”的概念；20年后，彼得多夫和拉森又对105名患者进行了第二项研究，结果强调病史采集、体格检查和寻找诊断线索是至关重要的；1991年，为了应对不断演变的医学趋势和获得性免疫缺陷综合征的出现，杜拉克和斯特里特提出了将发热待查分为4个不同的类别：经典型、医院感染型、中性粒细胞减少型和人类免疫缺陷病毒相关型 [1]。

2017年我国有关专家对发热待查的诊治流程进行了讨论，并形成《发热待查诊治专家共识》，该共识指出经典型发热待查定义为：发热持续3周以上，口腔体温至少3次 > 38.3℃ (或至少3次体温在1 d内波动 > 1.2℃)，经过至少1周在门诊或住院的系统全面的检查仍不能确诊的一组疾病。结合国内外文献及临床实践，可将发热待查分为４类：经典型发热待查、住院患者的发热待查、粒细胞缺乏患者的发热待查和HIV感染者的发热待查 [2]，由于特殊人群的发热待查(包括住院患者，粒细胞缺乏患者，HIV感染者)有其特殊的疾病谱及诊断与管理流程，本文不做总结。发热待查至今仍是一个具有挑战性的临床问题，在世界范围内发病率很高，有无数的鉴别诊断 [3]。目前临床尚无统一诊断标准，本文将对国内外有关成人经典型发热待查诊断方法的相关研究进行归纳，以期探讨成人经典型发热待查的诊断方法的临床应用。

2. 病因诊断

经典型发热待查的诊断应以寻找潜在的诊断线索(PDCs)为中心，指导临床制定诊断和治疗方案 [4]。从发热待查相关个案报导中得出结论，许多情况下，应从病史和体检中获取的可用信息 [5] [6]。因此，病史、体检、实验室和设备诊断、影像学和组织学检查有助于最终诊断。新的诊断方法，尤其是DNA扩增、宿主基因测序和核医学技术，为诊断过程提供了精确和快速的手段 [7]。

2.1. 病史采集

详细的病史采集是全面了解患者病史的主要手段。必须包括近期旅游接触史、牙科就诊史、手术输血史、异体植入史、长期口服药物史等等。另外，医生应该考虑使用温度计(电子体温枪、水银体温计)的位置(腋窝、口腔、直肠)，正确测量体温的方法；若出现异常发热模式，用正常的炎症标志物无法解释的发热现象，包括体温非常高，然而患者临床表现无与之相对应的心动过速或明显出汗等症状，或者发热迅速退热等，尤其是青少年、医务工作者或有精神病史等特殊人群应该特别注意伪装热(人为发热)的发生。发热症状开始出现的时间，伴随症状或体征(见表1)，症状随时间发展的变化情况，加重或缓解因素，病程发展过程中新出现的其他症状或体征等。将每一症状与体征联系起来，仔细评估综合分析。

Table 1. Common accompanying symptoms and signs of each system

表1. 各系统常见伴随症状、体征

既往病史可能为诊断提供线索，例如，癌症会复发或远处转移；既往结核感染可能是当前结核感染或复发的一个危险因素，尤其是未曾完全治愈者；既往心内膜炎病史是再发心内膜炎的危险因素；既往溃疡性结肠炎的诊断可能会增加溃疡恶化和发展为结肠癌的风险；

确定患者长期或正在服用的药物、保健类食品、吸烟及饮酒史是病史采集的关键因素。一方面，不恰当使用退热药、类固醇激素和非甾体类抗炎药可能会影响发热的热型，改变疾病的进程，掩盖疾病的真相，使诊断更加困难。另一方面，任何药物相应的又可以引起发热。因此，详细询问患者用药情况，尤其是对于我国四川、新疆、内蒙古、云南、青海、宁夏等部分少数民族聚居地区，应特别询问藏药、蒙药、苗药、傣药等特殊的未知药理特性的民族医药使用情况。另外，静脉药瘾者有发生乙肝、丙肝、艾滋病、心内膜炎、骨髓炎等传染性疾病的风险。

近期前往疟疾、结核病、布鲁氏杆菌病等传染性疾病流行地区旅行，有动植物接触、暴露、咬伤及蛰伤，食用生水、生质食物，无保护性行为等在病史询问中也尤为重要。

最后，对家庭成员中有无长期发热的类似症状也应加以询问，因为在家庭成员之间可能存在遗传易感性或暴露于同一传染源的情况。

2.2. 体格检查

全面细致的体格检查可能会为疾病诊断提供潜在线索。这就要求临床医生在病情发展过程中不断更新诊断思路，根据新出现的症状及临床表现完善体格检查，因为一些体征可能在初次查体时尚未表现或表现不明显，但可能会在再次查体过程中表现出来，也有一些疾病随着病程发展，一开始的异常阳性体征会弱化，或转变为其他表现形式的阳性体征。除了全面的体格检查外，对某些特定部位的症状及体征的评估还可能为疾病诊断提供有关信息，如皮肤、眼睛、口腔、甲状腺、手掌或足底、外阴、心脏、上下肢脉搏、颞动脉、关节、淋巴结和脾脏等(见表2)。必要情况下，尚需进行眼底镜检查、直肠指诊或肛门镜检查。

Table 2. Special symptoms, signs and possible etiology of common sites

表2. 常见部位的特殊症状、体征及可能的病因

2.3. 实验室检查

医生根据获得的诊断线索选择能够确认或排除常见疾病的检查，并始终考虑当地的流行病学情况，初始方法必须包括临床较为普及、敏感性较高的实验室检查方法，如果非特异性试验未能获得诊断线索，则应进行一系列更具针对性的特异性实验室检查 [8]。用于病原体检测的宏基因组二代测序技术(metagenomics next-generation sequencing, mNGS)作为一种在疑似感染病例中识别病原体的方法运用越来越广泛。mNGS使用高通量测序技术分析患者样本的核酸含量，以检测和表征微生物DNA或RNA。这种有机体检测方法能够诊断出广泛的感染类型，并能比任何单一的常规检测方法识别出更多的潜在病原体 [9]。成本效益研究表明，在某些情况下，使用mNGS检测发热待查病因是有用的，尽管高成本和低检出率是mNGS性能的负面因素。当病原体载量和检出率预计会更高时，MNG作为一线诊断可能更有用。使用MNG等广泛的分子检测方法可以进行额外的诊断，尽管可行性和高成本往往限制了临床使用 [10]。随着网络和纳米孔测序等快速诊断平台在全球研发，将有可能在更早的阶段检测和控制传染病暴发，拯救生命并降低成本。在不久的将来，mNGS将不再是一种奢侈品，而是临床医生医疗设备中的必需品，因为我们要与传染病进行持久的斗争。另外，近年来许多研究表明，血清高迁移率族蛋白B1 (high mobility group box 1 protein, HMGB1)作为一种免疫调节蛋白与慢性炎症性疾病(如结核性脑膜炎)和自身免疫性疾病的发病机制密切相关，尤其是系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等 [11]。有最新研究表明，HMGB1/抗HMGB1抗体比率可以帮助临床医生识别经典型发热待查亚型，从而避免许多其他不必要的实验室检查，提高临床诊断和治疗经典型发热待查的有效性，是临床区分经典型发热待查亚型的恰当实验室选择 [12]。

2.4. 影像学检查

影像学检查在发热待查患者应用时应做到尽可能减少患者辐射暴露和检查的成本花费，应尽最大努力逐步确定发热的可能原因。影像学检查方法应主要分为两个阶段。第一阶段检查应该是诊断的最低要求，包括经典的X射线检查和超声检查，第二阶段才是更具体的CT和MRI检查。在最近发表的研究中指出18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层显像/计算机体层扫描(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computer tomography, 18F-FDG PET/CT)用于对发热待查患者的诊断非常有益，它突出显示了许多高代谢疾病中存在的细胞葡萄糖代谢增加，包括肿瘤、局部感染和非感染性炎症疾病，最近的一项荟萃分析报告称，在一系列全面检查后，在58%的经典型发热待查患者中，18FDG-PET/CT成功地确定了发热源 [13]。在全面的化验检查后仍无法确定诊断的患者中，有近一半的患者用18FDG-PET/CT检查可被确诊，尤其对于伴随体重减轻和贫血的患者更有助于最终诊断 [14] [15]。此外，与常规CT相比，标准18FDG-PET/CT对发热待查患者建立诊断和缩短诊断时间尤其有利，且使患者暴露于较少的辐射，且与肾毒性无关 [16]。因此，临床医生应该意识到18FDG-PET/CT的临床应用，以及在基本临床实验室和影像检查无法确定诊断时，18FDG-PET/CT在经典型发热待查检查中的地位 [15]。有研究人员得出结论 [17]，与检查结果阳性的患者相比，18FDG PET/CT阴性的患者自发发热缓解的可能性更高，预后良好。

2.5. 有创性检查

当病史、体检和基础研究表明存在某种疾病时或在广泛的非侵入性检查评估后，发热待查仍未确诊的患者通常需要进行有创性检查来确认假定的诊断或进一步检查评估，有创检查(如淋巴结穿刺或骨髓活检)应仅在确认假定的诊断或广泛调查未能揭示诊断时进行。有案例报导，患者符合经典型发热待查的诊断标准，经全面检查后，进行了纵隔镜检查和连续的淋巴结活检，最终通过组织病理学检查证实了结节病的诊断 [3]。怀疑血液系统恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤和骨髓瘤)以及浸润骨髓的感染(如粟粒性结核、内脏利什曼病和播散性组织胞浆菌病)等，如果对细胞减少症患者选择性地进行骨髓活检会增加使用骨髓穿刺活检的频率。骨髓穿刺活检是一种有价值的微创诊断干预措施，具有良好的安全性和可靠的诊断率，通常可以用于评估多种引起经典型发热待查的疾病 [18]。

3. 治疗及预后

发热待查治疗的一个基本原则是，在确定发热原因之前，应尽量不对非危重症患者使用经验性治疗，以便根据具体诊断进行治疗，只有少数特殊情况下需要基于初步诊断开始经验性治疗 [19]，如疑似感染性心内膜炎和败血症症状患者的抗微生物治疗；疑似活动性肺结核、粟粒性结核或中枢神经系统结核，尤其是老年患者和免疫抑制患者的抗结核治疗；有视力丧失风险的可疑巨细胞动脉炎患者的糖皮质激素治疗；无外周涂片证据的疟疾特征的抗疟药治疗等。虽然发热待查患者的预后取决于发热的原因和任何潜在疾病的性质，但大多数长期未诊断发热待查患者通常预后良好，有研究显示，51%~100%的患者能自行康复 [3]。日本一项研究表明 [20]，评估和确定发热待查的原因是复杂的，新的诊断技术、改进的培养技术和血清学检测的最新进展的出现，都改变了引起发热待查的疾病谱和达到最终诊断所需的时间。这些进展，再加上未来微生物和癌细胞检测工具的发展，可能有助于更快地确定发热待查患者的病因，并进一步改善预后。

4. 结论

经典型发热待查仍然是一种具有挑战性的临床问题，病因广泛，目前尚缺乏多中心、高质量的研究，以及可能的诊断技术的广泛性，意味着临床诊断仍然是治疗的重要组成部分 [21]。国外有最新相关研究 [1] 提出了一套标准化分类诊断方法，每位患者必须通过定制的诊断方法进行评估，使用病史、体检和化验检查线索，诊断出经典型发热待查的病因，从而为患者制定有针对性的治疗策略。检测技术的进步为经典型发热待查的诊治提供了帮助，然而对于每位患者的诊治，临床医生都应该从详细的病史记录、全面的体格检查、针对性的实验室及影像学检查中获取信息，尝试做出诊断或缩小可能的鉴别诊断的范围，单独仔细评估，建立适用于每位患者的诊治方案。经典型发热待查相关研究道阻且长。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。