1. 介绍
恶性黑色素瘤(malignant melanoma, MM)起源于黑色素细胞的恶性转化的肿瘤，恶性程度较高，与其他癌症相比，转移性黑色素瘤的发病率在过去30年中迅速增加，全球死亡率也相应增加 [1]。虽然MM在我国发病率较低，但因我国人口基数大，每年新发病例达2万例 [2]。转移性黑色素瘤较早期生存率较低，5年生存率为32.8%，10年生存率仅为27.5% [3]。对于晚期黑色素瘤，目前尚无有效的治疗方法。随着对黑色素瘤流行病学及生物学的研究，其治疗的方法发生了革命性的改变，在传统手术和化疗的基础上出现了许多新的治疗方式，主要包括免疫治疗、靶向治疗和联合治疗。本文对晚期黑色素瘤的治疗进展做一综述。
2. 化疗
达卡巴嗪、替莫唑胺、氟莫司汀、紫杉醇和铂类等是晚期黑色素瘤常用的化疗药物，这些药物既可以单独使用也可以联合使用。
2.1. 达卡巴嗪(DTIC)
DTIC用于临床治疗转移性黑色素瘤，于1975年获得FDA批准 [4]。DTIC的III期临床试验的成功率有限，有效率为10%至20% [5]。单药DTIC治疗效果差，此外，由于其非特异性的细胞毒性，DTIC有显著的副作用，如抑制造血导致白细胞计数减少，贫血。其他常见的不良反应包括恶心、呕吐和疲劳等 [6]。
2.2. 替莫唑胺(TMZ)和氟莫司汀(FM)
TMZ是DTIC的类似物。在一项随机III期临床试验中，已证明其疗效与DTIC相似，同时耐受性良好。与DTIC相比，TMZ具有较高的口服生物利用度，这可能为黑色素瘤患者提供一种方便的治疗方式 [7]。与TMZ一样，FM是一种用于治疗转移性黑色素瘤的化疗药物，它的功能类似于DTIC和TMZ [8]。在III期临床试验中显示出与DTIC类似或略高的应答率 [9]。
2.3. 其他化疗方案
紫杉醇是一种常用的普通化疗药物。紫杉醇的主要作用机制是促进细胞内微管蛋白聚合，导致G2/M期细胞周期抑制，从而触发细胞凋亡。对未经治疗的转移性黑色素瘤患者使用紫杉醇进行评估的试验，总有效率为12%，其中4名患者获得部分缓解。黑色素瘤导致的肺转移在4名患者中也出现消退，显著持续时间为11个月 [10]。顺铂、卡铂是两种广泛用于治疗转移性癌症的铂类似物。在一项对15名DTIC耐药的转移性黑色素瘤患者联合应用顺铂或卡铂的研究中，总有效率为26.4%，中位总生存期为12.5个月 [11]。
化学疗法虽然为治疗黑色素瘤的标准疗法，但由于靶向治疗和免疫治疗的出现，化学疗法有望被取代，但其在黑色素瘤的治疗中的作用仍然不容忽视，特别是在联合治疗中。
3. 免疫治疗
近年来，免疫疗法已成为多种癌症的可行治疗方法。对于转移性黑色素瘤，系统性免疫疗法可分为免疫检查点抑制剂、细胞因子、疫苗、溶瘤病毒等 [12]。
3.1. 免疫检查点抑制剂(ICIs)
免疫检查点是细胞表面的蛋白质(如细胞毒性t淋巴细胞抗原-4 [CTLA4]和程序性细胞死亡-1 [PD-1])，其功能是控制细胞的启动、持续时间，CTLA4和PD-1的ICIs已经彻底改变了晚期黑色素瘤和许多其他恶性肿瘤的治疗。
3.1.1. 伊匹木单抗(Ipilimumab)
Ipilimumab是一种抗CTLA-4的单克隆抗体，于2011年3月25日获得FDA批准，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者。最有助于批准的研究是一项III期随机临床研究，它将ipilimumab加gp100 (疫苗的一种)与单独使用ipilimumab和单独使用gp100进行比较，各组的中位总生存期分别为10.0个月、10.1个月和6.4个月。这项研究彻底改变了黑色素瘤的治疗，它证明了接受Ipilimumab治疗的患者的总生存期优于单独接受gp100治疗的患者 [13]。在一项比较ipilimumab联合DTIC与单独DTIC的3期研究中证实了ipilimumab的益处，并再次证明了联合用药组接受ipilimumab治疗的患者OS为11.2个月，而单独用药组为9.1个月 [14]。使用ipilimumab观察到的最严重不良反应(3级和4级)是皮炎和结肠炎 [13]。
3.1.2. 纳武利尤单抗(Nivolumab)
nivolumab抗是针对抗PD-1的抗体，该药物的成功在CheckMate 238试验中得到进一步证实，该试验导致2017年FDA批准nivolumab作为辅助治疗。本试验将高危、完全切除的IIIB期、IIIC期或IV期黑色素瘤患者随机分为nivolumab组或ipilimumab组。主要终点无复发生存时间(Relapse-Free-Survival, RFS)在接受辅助性nivolumab治疗的患者12个月时为71%，而辅助性ipilimumab为61%。Nivolumab也有更好的安全性，3级或4级治疗相关不良事件的发生率为14.4%，而ipilimumab的发生率为45.9%。因此，即使在缺乏更高存活率数据的情况下，基于疗效和毒性的改善，nivolumab优于ipilimumab [15]。
3.1.3. 帕博利珠单抗(Pembrolizumab)
Pembrolizumab是一种抗PD-1的单克隆抗体。在一项随机对照试验中，对完全切除的III期患者进行了Pembrolizumab评估。pembrolizumab组的1年RFS为75.4%，而安慰剂组为61.0%。在pembrolizumab组中，3~5级治疗相关不良事件的发生率仅为14.7%。通过这项研究，pembrolizumab成为高危、切除的III期黑色素瘤患者辅助治疗的另一种选择 [16]。在2014年9月4日，美国FDA批准了pembrolizumab用于治疗在使用ipilimumab或BRAF抑制剂治疗BRAF阳性疾病后出现疾病进展的不可切除或转移性黑色素瘤患者 [17] [17]。
3.2. 细胞因子
干扰素α-2b (IFNα-2b)和聚乙二醇化干扰素(PEG-IFNα-2b)
IFNα-2b在1995年被批准用于恶性黑色素瘤，由于其高毒性，通常不考虑使用。PEG-IFNα-2b被发现是IFNα-2b的共价结合物 [18]。在一项III期临床试验中，对切除的III期转移性黑色素瘤患者进行辅助性PEG-IFNα-2b评估，PEG-IFNα-2b治疗组的4年RFS为45.6%，而未经治疗的患者为38.9%。然而，两组之间的OS没有统计学差异 [19]。与未接受治疗的患者相比，在上述研究和其他II/III期临床实验中发现的不良事件包括疲劳(3~4级15%)、抑郁(3%~6%)和肝毒性(3%~10%) [19] [20]。尽管PEG-IFNα-2b具有相当大的毒性，但这种治疗似乎比IFNα-2b更具耐受性，并且可以随着治疗中断而逆转。2011年，FDA将PEG-IFNα-2b用于转移性黑色素瘤 [20]。
3.3. 溶瘤病毒
Talimogene laherparepvec (T-VEC)是一种局部疗法，它被注射到黑色素瘤病灶中，通过选择性复制来溶解肿瘤细胞。2015年，FDA批准了溶瘤病毒衍生疗法T-VEC治疗皮肤黑色素瘤。OPTiM随机3期研究比较了病变内T-VEC和皮下粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，并证明T-VEC组的中位OS为41个月，而GM-CSF组为21.5个月。此外，T-VEC具有更高的持久应答率(16.3%比2.1%，P < 0.001)和客观缓解率(ORR) (26.4%比5.7%，P < 0.001)。T-VEC的常见毒性包括疲劳、寒战、流感样症状和注射部位疼痛。
3.4. 疫苗
疫苗是癌症免疫治疗的早期形式，发表在《自然》杂志上的一篇文章描述了一种针对多达20种个人肿瘤新抗原的黑色素瘤疫苗在6例切除的III~IV期黑色素瘤患者中的应用结果。4例III期患者在接种疫苗后25个月没有复发，2例复发的转移性疾病患者在接受抗pd-1治疗时出现了完全缓解 [21]。
由于免疫系统的在全身普遍存在，因此与免疫相关的不良反应可以影响体内的任何器官或系统，如果不及时发现和处理，将会严重威胁患者生命；目前免疫的不良反应及时发现和处理仍是目前需要探究的问题。
4. 靶向治疗
随着第二代测序基因技术突破性进步，肿瘤“驱动基因突变”被发现。在黑色素瘤的发病机制中，主要的细胞信号因子通路为MAPK (RAS-raf-MEK-ERK)途径，在近一半的皮肤黑色素瘤中发现突变，蛋白激酶B-raf (BRAF)是一种丝氨酸-苏氨酸激酶作用于此通路 [22]。此通路在黑色素瘤的进展过程中发挥重要作用，已成为治疗该疾病的主要手段。
4.1. BRAF抑制剂(BRAFi)
4.1.1. 维莫非尼(Vemurafenib)
vemurafenib作为I型BRAFi，通常用于转移性黑色素瘤出现BRAF V600突变的情况。于2011年被FDA批准为BRAF V600阳性不可切除或转移性黑色素瘤的最早靶向疗法之一。在一项III期研究中，比较了vemurafenib和DTIC，vemurafenib对比6个月的OS率84% (DTIC为64%)、45%的有效率(DTIC为5%)，死亡减少63%，肿瘤进展减少74%。除了对脑部突变患者的疗效增加外，vemurafenib通常具有良好的耐受性，然而，在III期临床试验中观察到的一些不良反应包括关节痛、皮疹、疲劳和皮肤鳞状细胞癌 [23]。
4.1.2. 达拉菲尼(Dabrafenib)
该药物为I型BRAFi，通过抑制肿瘤细胞增殖，为转移性黑色素瘤提供治疗效果。于2013年被FDA批准作为BRAF突变转移性黑色素瘤的单一药物治疗。在一项比较Dabrafenib单药和DTIC单药治疗的随机III期临床试验中，结果显示，Dabrafenib的中位PFS为5.1个月高于DTIC组2.7个月 [24]。本试验未达到中位OS，然而，在本研究3个月的随访结果中，Dabrafenib组和DTIC组OS分别为18.2个月和15.6个月 [25]。在这项更新研究中，PFS被重新评估，Dabrafenib组和DTIC组分别为10.5个月和9.9个月。在Dabrafenib治疗中发现的常见不良事件包括角化过度、头痛、关节痛和发热。较高级别不良事件为皮肤鳞状细胞癌和发热 [25]。
4.2. MEK抑制剂
4.2.1. 曲美替尼(Trametinib)
该药物的作用机制是抑制有丝分裂原活化蛋白激酶MEK1/MEK2。在一项随机III期临床试验中，对BRAF突变黑色素瘤患者进行了Trametinib与标准化疗(DTIC或紫杉醇)的比较，给予Trametinib和化疗组的患者PFS分别为4.8个月和1.5个月，6个月总生存率分为81%和67%，Trametinib常见的2级以上不良反应为皮疹(57%)腹泻、发热、疲劳、恶心、眼功能受损和心功能受损 [26]。2013年，FDA批准Trametinib药治疗晚期BRAF V600突变黑色素瘤。此外，FDA于2018年批准Trametinib和Dabrafenib联合治疗BRAF V600突变的转移性黑色素瘤的辅助治疗 [27]。
4.2.2. 考比替尼(Cobimetinib)
与Trametinib类似，cobimetinib是一种选择性MEK抑制剂。2015年被批准与vemurafenib联合应用于脑转移性黑色素瘤。在一项比较cobimetinib联合vemurafenib (C + V)与单独vemurafenib的随机III期临床试验中，发现C + V的PFS为9.9个月高于单独vemurafenib 6.2个月 [28]。此外，联合治疗的中位OS为22.3个月，而vemurafenib单药治疗的中位OS为17.4个月。在联合治疗下发现的不良反应包括皮疹、腹泻、疲劳、肌酸激酶升高、射血分数降低和视网膜病变。在联合治疗中，3级不良事件的发生率比单用vemurafenib治疗高12% [28]。
与单药BRAF抑制剂相比，BRAF和MEK抑制剂联合治疗可提高总生存率和无进展生存率 [29]。目前，FDA批准临床使用的组合有三种：1) vemurafenib和cobimetinib，2) dabrafenib和trametinib，3) encorafenib和binimetib。
4.3. 靶向联合免疫治疗
除了使用分子靶向剂的联合治疗，靶向治疗联合免疫治疗也在如火如荼的进行，KEYNOTE-022研究针对未经治疗的BRAFV突变黑色素瘤患者，比较了dabrafenib和trametinib加pembrolizumab与dabrafenib和trametinib加安慰剂，结果显示三联疗法导致更长的中位PFS16.0个月高于二联疗法10.3个月。IMspire150研究比较了vemurafenib和cobimetinib加atezolizumab与vemurafenib和cobimetinib加安慰剂对未经BRAF突变的IIIC-IV期黑色素瘤的治疗效果，以及显示三联疗法导致更长的中位PFS15.1个月高于二联疗法10.6个月。为了评估长期临床结果，需要更长的随访数据。
分子靶向药物和ICIs的治疗进展导致了晚期黑色素瘤患者总生存期前所未有的改善。与单独的MEK/BRAF抑制剂或ICIs相比，ICIs与MEK/BRAF抑制剂的结合在临床上更有意义，对于ICIs和(或)BRAF/MEK靶向治疗无效的患者，目前正在进行深入的研究，以确定有效的治疗策略。
5. 小结
晚期黑色素瘤恶性程度高，死亡率高，预后及疗效差，大量临床研究表明，与标准化疗药物相比，免疫治疗和靶向治疗更具有临床优势。尽管设计用于治疗黑色素瘤的药物取得了惊人的成功，但对治疗的不良反应及耐药性问题仍是临床医生面临的主要挑战。因此，最近批准的药物或新的有希望的药物的各种组合的大量试验结果尚未公布，仍需进一步研究。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。