溃疡性结肠炎及其与巨细胞病毒的相关性

Ulcerative Colitis and Its Association with Cytomegalovirus

摘要: 近年来，溃疡性结肠炎的发病率呈上升态势。在本病的治疗中，应用激素或免疫抑制剂是不可避免的，疾病后续所带来的感染主要是由巨细胞病毒引起的。随着对疾病的逐渐了解，有必要尽快对其开始治疗干预，以避免疾病恶化或发展为难治性溃疡。本文综述了两者之间的相关性，并阐述了本病的治疗和预后。

Abstract: In recent years, the incidence of ulcerative colitis has increased. The use of hormones or immuno-suppressants is unavoidable in the treatment of this disease, and the subsequent infection of the disease is mainly caused by cytomegalovirus. With the gradual understanding of the disease, it is necessary to start therapeutic interventions on it as soon as possible to avoid worsening of the dis-ease or the development of refractory ulcers. This article reviews the correlation between the two and describes the treatment and prognosis of the disease.

1. 概述

溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis, UC)是一组慢性炎症，以结肠溃疡性炎症为特点，原因不详，开始缓慢，严重程度不同。此病多见于直肠和乙状结肠，主要累及粘膜和粘膜下层，呈连续、弥漫性分布，以腹泻为主要症状，包括化脓性血便、粘液性血便或血便，常伴有内科急症和重症。由于该病发作反复，需要长期维持治疗，药物主要分为5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂。目前，UC的病因尚不清楚，导致疾病进展严重性的机制也不十分清楚。同时，随着对病毒研究的深入，病毒因子在溃疡性结肠炎中的作用越来越受到重视，尤以巨细胞病毒的影响明显。

巨细胞病毒(CMV)是广泛分布于人群中的疱疹病毒组的一种DNA病毒，一般呈隐性感染，多数被感染的人并不会表现出临床症状，但在一定的条件下，它可以侵入人体多个器官和系统，从而导致产生严重的疾病。机体的细胞免疫功能在巨细胞病毒感染的发生发展中起着重要作用。细胞免疫缺陷症患者可导致严重和长期的巨细胞病毒感染，身体的细胞免疫进一步受到抑制。一些研究表明，UC患者通常具有异常的自身免疫性，治疗中经常使用糖皮质激素和免疫抑制剂，导致UC患者更容易感染CMV。

CMV与炎症之间存在恶性循环，同时CMV与免疫系统之间有密切的相互作用 [1]。CMV感染可能会导致类固醇抵抗，但尚未发现CMV的潜伏感染是发生激素抵抗的危险因素 [2]。有研究对CMV感染相关UC的患者进行分组治疗，研究发现使用抗病毒药物联合益生菌治疗不仅可以改善腹泻和血便症状，而且复查发现血液CMV DNA可能转为阴性 [3]。认为当单独使用抗病毒药物时，虽然效果相对显著，但也存在诸多的副作用，如恶心、肝功能损害及骨髓抑制；当与益生菌联合使用时，可以减轻甚至消除这些副作用，但作用的具体机制尚不十分清楚。

2. UC与CMV相关性

UC病程与CMV感染或再激活风险的荟萃结果表明，UC的持续时间与CMV 感染或再激活风险无关，但与年龄有关，中年UC患者的风险高于年轻UC患者 [4]。另一方面，对于一些难治性病例 [5] 或老年患者 [6]，病程进展迅速，容易合并机会性感染，但症状往往不典型，激素治疗后没有改善，据认为是巨细胞病毒感染可诱导激素抵抗，这可能增加中毒性巨结肠的风险，甚至可能增加外科手术的风险；激素难治性疾病患者和东亚患者CMV感染和/或肠道疾病的患病率最高 [7]。与CMV感染相关的患者在相关手术或死亡率方面的数值较无感染者相持平，但住院时间和总费用相对偏高。因此，对于这些患者，医生需要结合辅助检查来考虑病情，及时调整治疗计划。接受治疗的有症状患者出现发热，CMV感染的风险为100%，由此可以推断，任何CS衰竭并在急性加重期高热的UC患者都应高度怀疑并评估是否存在CMV感染。然而，伴CMV感染的UC患者发热和炎症标志物的增加并不反映系统性病毒感染，而是促炎组织对病毒的反应 [8]。在UC患者中，当血液中白蛋白及血红蛋白水平较低时，在结肠镜下看到深大溃疡，或者在发病前1的第一个月使用了糖皮质激素，则更可能合并CMV感染，应加强对这些患者的预防，以避免后续一系列风险及损害 [9] [10] [11] [12]。

一项回顾性分析表明，在比较手术和非手术组在多个指标上的差异后，得出结论，活动性CMV感染是UC患者手术的独立危险因素 [13]。有研究通过建立小鼠模型来模拟UC伴CMV感染，得出了炎症可导致UC疾病活动性的恶化，并诱导CMV的激活 [14]。因此，在UC患者的诊断和治疗中应重视CMV的感染，以改善预后。

目前，有大量证据表明CMV可能在激素难治性UC的发病机制中发挥作用。例如，巨细胞病毒可以引起T细胞功能障碍和加重炎症反应，但没有大样本临床研究来证实这些因素的真实性。潜在的巨细胞病毒是肠道感染的主要驱动因素。CMV感染可导致复杂的病程和激素抵抗，但目前尚无研究可以证实抗病毒治疗是否能提高激素的敏感性。肠粘膜损伤和局部炎症可导致CMV再激活，促进疾病的发生，进而加重粘膜损伤，缩短缓解期 [15] - [21]。

由于根据临床表现难以诊断CMV感染，CMV的最高患病率或感染率主要通过血清或组织PCR检测，因此，应用基因探针杂交、PCR等核酸检测技术辅助诊断是应用发展的方向 [22]。血清学和组织学联合检测可提高CMV感染诊断的准确性。在UC中，苏木精–伊红染色法(hematoxylin-eosin staining, HE)、免疫组织化学(immunohistochemistry, IHC)和组织聚合酶链式反应(polymerase chain reaction, PCR)是确定结肠组织中是否存在CMV的首选方法 [23] [24]。伴有CMV感染的UC的内窥镜常显示深凿或穿孔的溃疡、不规则的溃疡和铺路石样改变 [25]，溃疡底部和边缘是比较适合活检的部位，因为具有较高的敏感性和特异性，但临床实用性比较低 [26]。有研究发现CMV病毒包涵体在UC的左半结肠更常见，因此，在多部位取活检的基础上，应将重点放在左半结肠标本上，这样可以使CMV的检出率提升 [27]。金标准是病理学诊断，可以确定组织中是否存在CMV感染 [28]，UC患者伴CMV感染表现出非典型小病毒包涵体，主要影响溃疡肉芽组织的内皮细胞。通常，HE染色用于发现炎性反应时肠黏膜中的CMV感染细胞，或免疫组化染色发现抗原存在 [29]。

UC的发病率不断上升，临床治愈率仍不容乐观，该病引起的肠粘膜溃疡是分段的和可变的，肠道细菌与免疫与其代谢相关密切，然而，肠道菌群与UC的发生及葡萄糖代谢之间的关系仍不清楚。一像研究使用UC患者和健康对照者的粘膜活检进行了调查，结果表明，UC患者肠道菌群的多样性和丰度与健康受试者相比显著降低，然而这些都与溃疡的严重程度无关，血清葡萄糖素样肽2水平与UC中微生物多样性和丰度的降低有关。UC病理状态的主要决定因素不是特定微生物群的定植；提高肠粘膜GLP-2水平的思路也许会利于UC的治疗，这也是以后UC治疗的新思路 [30]。

3. 抗病毒等治疗情况

一些研究认为，抗病毒治疗的必要性应基于疾病的严重程度，而不仅仅是CMV感染，CMV感染的一个潜在致病因素可能是肠粘膜免疫紊乱 [31]。如果病情严重，可能导致抗病毒治疗效果不佳，组织中CMV可能无法决定临床结果。一些研究表示更昔洛韦抗病毒治疗没有益处，其应用应取决于结肠组织中CMV病毒载量。然而，其他人指出，更昔洛韦的应用显著改善了临床进程，因此应进行快速准确的感染诊断，并快速建立抗病毒类药物的治疗 [32]。然而，近年来有报道称更昔洛韦的耐药导致了CMV UL97出现基因突变。仍然未知的是结肠巨细胞病毒感染中 UL97 基因突变的患病率。在研究了伴或不伴UC的结肠CMV感染患者中CMV UL97基因突变的患病率中，没有发现已知的GCV抗性突变，UC及非UC患者之间的多态性比率没有差异。总之，在新治疗的GCV患者中未检测到与GCV耐药性相关的UL97基因突变，D605E密码子多态性可作为巨细胞病毒的遗传标记 [33]。

ECCO指南建议严重类固醇耐药的UC患者需要进行抗病毒治疗并停止使用免疫调节剂 [34]，但对于UC患者伴CMV有加重趋势者，应该继续使用免疫调节剂，同时给予抗TNF治疗。根据欧洲指南的建议，免疫抑制剂停止后开始才被允许抗病毒治疗，在发作结束时需要再次引入免疫抑制剂 [35]。总之，中重度、类固醇难治、高病毒载量复发的最合适的治疗方法是抗病毒治疗。有CMV感染的UC患者接受英夫利昔单抗治疗，其治疗反应不受CMV感染的影响。糖皮质激素作为一线用药，可促进巨细胞病毒的再激活 [36]。活动性UC患者在开始给予激素之前可应用GMAA治疗，好处是其不会激活潜伏的CMV。抗肿瘤坏死因子治疗是推荐的，但这种治疗的安全性需要进一步研究。因此，抗病毒、抗TNF-d或GMAA治疗对合并CMV感染的UC有一定的疗效。

应用免疫抑制剂会增加机会性感染，UC应用免疫抑制治疗期间常发生的机会性感染是肺炎和巨细胞病毒结肠炎，这两类疾病的预后欠佳，有报告一例罕见的病例，一名74岁的UC患者，同时患有肺炎和CMV结肠炎，经过强化治疗获得成功。肺炎的发展很快速，治疗的时机和选择尤为重要。另外，有本例类似的相关病例的发表的文献显示出，预防性治疗机会性感染非常必要，尤其在老年人中，在未来，可以进行大量的进一步分析，以了解潜在肺炎、CMV结肠炎和UC的特征和机制 [37]。

一研究建立了一个研究UC患者病毒特异性免疫的模型，UC 患者EBV的特异性CD4+和CD8+T细胞的反应与对照组相比明显降低，而HCMV特异性T细胞反应无差异。EBV的特异免疫损害在UC患者中更加明显，在难治患者中尤为突出；这也支持以下观点：病毒复制与宿主、防御、记忆和免疫机制之间的不平衡是UC病毒感染的主要病理和遗传因素，应用类固醇治疗是UC病毒感染的主要触发因素。因此，对于难治性患者很有必要监测粘膜病毒载量和宿主免疫应答；对于有机会感染病毒风险的患者必须及时且有效的采取应对方法。应该明确，与HCMV不同的是，治疗其感染疾病已开始使用有效的抗病毒药物。另外，由于使用实时定量PCR，已证实出标准治疗无效患者发生UC的主要原因是EBV和HCMV结肠炎的叠加，由于EBV与HCMV之间存在着多层次的相互作用，UC患者的免疫系统才刚刚开始掌握，并了解监管中涉及的因素。未来研究的新领域包含着这种临床背景下的病毒复制和潜伏期 [38]。

4. 结论

综上所述，CMV会加重UC病情，甚至进展成难治性UC，改善预后的有效途径是尽早开始抗病毒治疗。然而，需要更多的临床试验来进一步研究如何为不同的患者选择对其最合适的治疗方案 [39]。

NOTES

^*通讯作者。