miR-30e-5p在各类疾病中的表达及其对各类疾病影响的研究进展

Research Progress on the Expression of miR-30e-5p in Various Diseases and Its Influence on Various Diseases

摘要: 微小RNA(miRNAs)是一类由内源基因编码的长度约为22个核苷酸的非编码单链RNA分子，这些小分子RNA通过碱基配对与靶mRNA序列的3’非翻译区或编码区结合以调控基因的表达，对细胞增殖及凋亡、脂肪代谢等起着重要的调控作用。目前研究发现miR-30家族中含有5个高度保守且成熟的成员：miR-30a、miR-30b、miR-30c、miR-30d和miR-30e。也有研究表明，miR-30e-5p在肿瘤、心血管疾病及自身免疫性疾病等疾病中都发挥着一定作用，现对miR-30e-5p在不同疾病的中的表达及其通过不同途径对各类疾病产生影响的研究予以综述。

Abstract: microRNAs (miRNAs) are a class of non-coding single-stranded RNA molecules with a length of about 22 nucleotides encoded by endogenous genes. These small RNA molecules combine with the 3’ untranslated region or coding region of the target mRNA sequence through base pairing to regu-late gene expression, and play an important role in cell proliferation, apoptosis and fat metabolism. At present, it is found that miR-30 family contains five highly conserved and mature members: miR-30a, miR-30b, miR-30c, miR-30d and miR-30e. Now, some studies have shown that miR-30e-5p plays a role in tumors, cardiovascular diseases, autoimmune diseases and other diseases. This pa-per reviews the research on the expression of miR-30e-5p in different diseases and its impact on various diseases through different ways.

1. 引言

近年来，对于微小RNA (miRNAs)的研究日益增多，通过大量研究也证明了其与多种疾病都有着不同程度的影响，也越来越受到大众的关注。现有研究已表明miR-30家族中含有5个高度保守且成熟的成员：miR-30a、miR-30b、miR-30c、miR-30d和miR-30e [1]。miR-30的家族成员与成骨细胞及脂肪细胞分化，上皮细胞间质转化(EMT)，细胞衰老，心肌基质重构和肿瘤相关 [2]，而miR-30e-5p作为其中一员，也对多种疾病通过不同方式起着调控作用，虽然还未完全应用到临床诊疗过程当中，但其对未来有着一定的指导意义，目前已成为一研究热点，现对其研究进展予以综述。

2. miR-30e-5p与肿瘤

有研究表明，miR-30e-5p在肿瘤细胞中表达可增高或降低，能够通过不同途径参与肿瘤细胞发展的调控作用，参与细胞凋亡，促进或抑制肿瘤的进展。也有实验证明，miR-30e-5p也影响着肿瘤对部分药物的耐药性。

2.1. 低表达

通过研究发现，miR-30e-5p在多种肿瘤细胞中表达降低，当上调miR-30e-5p时，往往能通过不同途径抑制肿瘤的发展。现研究证明，miR-30e-5p在肝癌、口腔鳞癌、鼻咽癌、膀胱癌、非小细胞肺癌细胞中都有这一现象的发生。李泓町 [3] 等人发现人肝癌细胞(MHCC97)miR-30e-5p 的表达水平明显降低，当其过表达时，MHCC97的增殖受到了明显抑制，最终证明miR-30e-5p可以通过靶向调控自嗜相关蛋白ATG5基因的表达，影响细胞的凋亡与自噬，影响肝癌的进展。廖诗晗 [4] 等人也通过实验发现miR-30e-5p也能靶向上调TP53INP1的表达，从而抑制上皮细胞–间充质转化和肿瘤血管生成拟态的功能，抑制肝癌细胞的增殖及转移。Han Lili [5] 等人也发现miR-30e-5p能够通过结合YY1的3’UTR 2663-2847区域竞争性调节YY1，其增加可抑制肝癌细胞集落的形成、增殖和迁移。秦弦 [6] 等人后来发现在乙肝导致肝癌这一过程中，miR-30e-5p也起着重要作用，HBV通过与miRNA30e-5p发生竞争性抑制，通过miR-30e-5p/MAPK/NFAT5信号通路上调DARS 2的表达，促进肝癌细胞的生长，而miR-30e-5p也可反向抑制HBV，促进肿瘤细胞凋亡，延缓肿瘤的进展。朱雪琴 [7] 等人在口腔鳞癌研究中也发现与癌旁组织相比miR-30e-5p在口腔鳞癌组织中的表达显著下调，转染miR-30e-5p mimics后，肿瘤细胞的增殖、克隆形成及迁移能力都较前受到抑制，对口腔鳞癌发展过程中起着抑制作用。Ma Y-X [8] 等人研究也发现在鼻咽癌组织中miR-30e-5p也呈现低表达，其可通过与USP22的特异性3’UTR序列结合，负性调节USP22，抑制细胞的增殖、侵袭、迁移和EMT。胡伟群 [9] 等人发现，miR-30e-5p能逆转MTA1调控的鼻咽癌的转移与侵袭，在鼻咽癌中过度表达miR-30e-5p能预测患者更好的预后。Zhenxing Zhang [10] 等人发现在人类膀胱癌中miR-30e-5p降低，上调miR-30e-5p能降低了T24和UM-UC-3细胞的增殖和迁移，能通过负调控Metaherin蛋白表达而发挥肿瘤抑制作用。徐高俊 [11] [12] 等人发现在非小细胞肺癌肿瘤组织中miR-30e-5p的表达均低于癌旁组织，miR-30e-5p可通过结合在3’UTR的特异序列负调控USP22的表达，通过下调GUSP22介导的Sirt1/JAK/STAT3信号传导抑制肿瘤的发生。Li Wei [13] 等人也研究发现上调miR-30e-5p可增强Bax和c-Caspase3的表达，降低细胞中Bcl-2、ITGA6的表达以及PI3K和Akt的磷酸化，减弱了ITGA6的表达，从而发挥了抑瘤的功能。

2.2. 高表达

除了低表达外，还发现在一些肿瘤细胞中miR-30e-5p呈现高表达的状态。Kuancan Liu [14] 等人在乳腺癌中也发现乳腺癌活检组织miR-30e-5p的水平较癌旁组织升高，当敲除SOX2基因后，miR-30e-5p水平显著降低，同时细胞增殖减少，说明其与乳腺癌细胞增殖有很大程度的关联。

2.3. 耐药

除了在肿瘤发生、发展过程中起着重要调控作用外，在耐药方面也起着一定的作用。Hongdan Dai [15] 等人就发现miR-30e-5p在肿瘤耐药性中产生调控作用，OIP5-AS1能够通过竞争性结合miR-30e-5p调节ATG12，影响自噬相关的耐药性，说明OIP5-AS1通过调节miR-30e-5p/ATG12轴促进慢性粒细胞性白血病细胞自噬相关的伊马替尼抵抗。

2.4. 其他

另外还有研究发现，miR-30e-5p还能通过其他方式影响肿瘤的发生、发展。Pan Fei [16] 等人就发现circFAT1(e2)可以作为miR-30e-5p海绵发挥作用，抑制miR-30e-5p的表达ITGA6的表达水平增高，从而促进结直肠癌细胞的侵袭、迁移和增殖。陆天宇 [17] 等人在食管癌细胞研究中也发现lncRNA DLEU2能够作为一个ceRNA吸附miR-30e-5p以E2F7为靶点调控细胞的凋亡，影响食管鳞癌细胞增殖、迁移和侵袭，发挥促癌基因功能。Kui Zhang [18] 在胶质瘤研究中发现经T-96 (去甲基泽基甾醇)治疗后，miR-30e-5p表达上调，而MYBL2表达下调，提示T-96能够通过miR-30e-5p/MYBL2轴来抑制胶质瘤细胞的生长。Zhe Ma [19] 发现在前列腺癌患者中，CTHRC1上调，miR-30e-5p模拟物可下调CTHRC1的表达，而且在CTHRC1基因敲除后能够明显抑制PCa细胞增殖、侵袭、迁移和集落形成，从而得出miR-30e-5p/CTHRC1/EMT轴可能对前列腺癌的发展有重要影响这一结论。Shuiting Zhang [20] 发现miR-30e-5p作为转移抑制因子，能够直接靶向癌基因AEG-1，明显抑制头颈部鳞状细胞癌的迁移、侵袭和转移，并部分参与miR-30e-5p介导的血管生成和转移，抑制上皮间质转化和血管生成。

2.5. miR-30e-5p与心血管疾病

研究表明，miR-30e-5p除了在肿瘤发展中发挥重要作用外，对很多心血管疾病也有很大影响，它通过调控细胞凋亡与自噬从而影响疾病的进展。miR-30e-5p也有望成为心血管疾病治疗的重要手段。

Mo Binhai [21] 等通过hiPSC-CMs (人诱导多能干细胞分化的心肌细胞)模型研究时发现，与正常组比较，缺氧组miR-30e-5p表达水平明显下调，而Caspase-3活性水平及凋亡相关蛋白Bax/Bcl-2明显升高、hiPSC-CMs凋亡比例明显上升，miR-30e-5p的过表达则能够部分缓解缺氧诱导的hiPSC细胞凋亡。进一步研究后又发现miR-30e-5p可以直接靶向Bim的3’UTR，至少部分通过Bim减轻缺氧诱导的hiPSC CMs凋亡。在Chen Yongli [22] 等实验中也发现miR-30e-5p模拟物显著减弱缺氧诱导的H9c2细胞的炎症反应，降低细胞培养上清液中心肌损伤标记物CK、LDH和cTnI的表达水平，减轻缺氧引起的细胞损伤，对心肌细胞起到保护作用，最终得出结论miR-30e-5p在一定程度上通过抑制PTEN从而抑制心肌梗死炎症和凋亡，起到改善心功能的作用。除了缺氧诱导的心肌损伤外，王微微 [23] 等人在Ang-II诱导的肥大HL-1或MCM中研究也发现，miR-30e-5p表达明显降低，在两个肥厚细胞中上调miR-30e-5p后，ANP、BNP和hm-MHC (心肌肥厚标志物)的mRNA和蛋白水平随着miR-30e-5p表达升高而降低，它的过度表达减弱了Ang-II处理的心肌细胞的肥大行为，提示miR-30e-5p在Ang-II诱导的肥厚心肌细胞中低表达并发挥保护作用。Lin JJ [24] 等人发现HIF1A-AS2抑制通过miR-30e-5p/CCND2 mRNA轴降低血管平滑肌细胞增殖，而血管平滑肌与高血压、冠心病有着重要联系。

3. miR-30e-5p与其他疾病

miR-30e-5p不仅与肿瘤及心血管疾病密切相关，现研究也表明其对除心血管疾病、肿瘤等疾病外对其他一些疾病也有着调控作用，影响疾病的进展。

3.1. miR-30e-5p与感染及炎症

在细菌感染期间，miR-30e-5p 也发挥着其功能。Richa Mishra [25] 等人在细菌感染期间就发现miR-30e-5p的上调，以SOCS1和SOCS3的3’UTR为靶点，通过增强先天免疫，对抗细菌复制，Meizhen Lia [26] 等也发现通过PM2.5导致的肺炎中，发现在小鼠的肺组织和血液中miR-30e-5p和circBbs9的表达呈负相关，circBbs9作为内源性miR-30e-5p海绵参与细胞功能，PM2.5能通过circBbs9-miR-30e-5p-Adar通路调节激活诱导的肺部炎症。Kathryn Miranda [27] 等实验表明，肥胖的特点是慢性低度炎症，阻断CB1 (大麻素受体1)受体可导致巨噬细胞中miR-30e-5p的上调和DLL4的下调，进而抑制DLL4 Notch信号诱导的炎症Th1细胞极化和脂肪细胞能量储存，巨噬细胞和T细胞的这种联合作用导致抗炎状态和饮食诱导的肥胖的减弱。

3.2. miR-30e-5p与自身免疫性疾病

在自身免疫性疾病中，也伴随着miR-30e-5p的变化。Pasquali [28] 等人就发现银屑病关节炎中的miR-30e-5p显著下调，在PsA组中，miR-30e-5p水平与肿胀关节的数量呈现负相关的趋势。在系统性红斑狼疮研究中，Tao Cheng [29] 等发现Treg/Th17失衡是导致疾病发病的主要因素之一，而miR-30e-5p作为RvD1下游微RNA调节Treg/Th17分化，RvD1通过上调Treg和通过miR-30e-5p下调Th17细胞有效地改善了SLE的进展。

3.3. miR-30e-5p与肌肉相关疾病

还有研究也表明，miR-30e-5p也对肌肉的分化等有着调节作用。Bo-Wen Zhang [30] 等人发现MBNL1能够促进肌肉分化，而miR-30-5p能通过肌肉信号通路直接靶向MBNL1，从而抑制肌肉分化。眼肌型重症肌无力(omg)是指仅限于眼外肌，表现为上睑下垂和/或复视。Liis Sabre [31] 等在次病研究中发现与OMG相比，全身性MG患者组中miR-30e-5p的表达量显著高于OMG，miR-30e-5p在所有患者中区分OMG和GMG的敏感性为96%，在LOMG患者中为100%，miR-30e-5p是OMG症状患者普遍化的潜在预测因子 [32]。

3.4. miR-30e-5p与其他疾病

除了上述疾病外，miR-30e-5p在其它一些疾病中也发挥了重要作用。例如在Jelena Kresoja-Rakic1 [33] 等研究时发现钙视网膜蛋白是恶性胸膜间皮瘤的诊断和预后标志物，miR-30e-5p通过与其30UTR的相互作用在转录后负调控钙视网膜蛋白表达中的作用。Cristine Dieter [34] 等发现与1型糖尿病对照组相比，中度和重度DKD患者血浆中miR-30e-5p表达下调，此外，重度DKD患者尿液中的这种miRNA下调现象也存在于DKD患者的血浆和尿液中。Xiaoqin Liu [35] 发现肾小管上皮细胞HK-2细胞暴露于乌罗格列芬2小时后，miR-30e-5p显著增加，miR-30e-5p对Beclin1有靶向作用。miR-30e-5p的下调或Beclin1的上调通过促进自噬和抑制乌洛格雷处理的细胞凋亡来恢复细胞活力这可能是急性肾损伤的机制。Yuwei Dong等 [36] 表明，LPS增加了人脑微血管内皮细胞中circ_HECW2的表达，降低了miR-30e-5p的表达。研究表明，Circ_HECW2沉默能够通过上调miR-30e-5p调节LPS处理的HBMEC的增殖、凋亡和内皮细胞。代滨滨等 [37] 通过FeCl2 诱发的外伤性癫痫的大鼠实验中发现PTPRR、OPN、ERK表达上调，miR-30e-5p表达下调，最终发现miR-30e-5p可能通过靶向调控PTPRR、OPN来调节ERK通路，从而最终发挥了使神经元兴奋，导致细胞损伤或凋亡的作用，进而诱发外伤性癫痫。

综上所述，miR-30e-5p在肿瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎性反应等多种疾病中发挥着重要作用，通过不同途径调控着疾病的发生与发展，是一种重要的生物因子，能够为未来诊治提供新的思路，有望成为多种疾病的治疗靶点。

NOTES

^*通讯作者。