摘要: 目的：利用超声心动图观察沙库巴曲缬沙坦对心衰合并肺动脉高压患者的右室–肺动脉耦联的影响。方法：回顾性分析2019年10月至2021年6月于青岛大学附属医院心内科住院治疗的154例心衰合并肺动脉高压患者的临床资料，按治疗方式不同分为对照组(n = 61)和观察组(n = 93)。两组患者均给予常规抗心衰治疗(包括利尿剂、β受体阻滞剂、血管扩张剂的应用)，在此基础上，对照组给予缬沙坦(80 mgQd)，观察组给予沙库巴曲缬沙坦(50 mgBid)，之后根据患者情况逐渐滴定至目标剂量。两组均连续治疗6个月。通过电子病历系统收集入选患者的临床基线资料，用药前、用药6个月时超声心动图的参数指标，包括肺动脉收缩压(Pulmonary artery systolic pressure, PASP)、三尖瓣环收缩期位移(Tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE)、三尖瓣环收缩期位移/肺动脉收缩压比值(T/P比值)、右室长径、右室前后径，及左房前后径、左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)的变化情况。结果：对照组(ARB组)与观察组(ARNI组)患者的临床基线资料比较均无统计学差异(P > 0.05)。治疗6个月后，ARNI组的右室–肺动脉耦联指标的改善程度均高于ARB组，包括PASP的下降，TAPSE值及T/P比值的升高，差异均有统计学意义(P < 0.05)；且ARNI组在RV长径、RV前后径、LA前后径的减小方面，及左室重构指标(包括LVESD、LVEDD的减小，LVEF的提高)，较治疗前相比，均存在显著统计学差异(P < 0.05)。结论：沙库巴曲缬沙坦可以有效改善心衰合并肺动脉高压患者的右室–肺动脉耦联，且能降低心衰合并肺动脉高压患者的肺动脉收缩压，并对其右心室功能起到一定改善作用。
Abstract:
Objective: Using echocardiography to observe the effects of sacubitril-valsartan on the right ven-tricular arterial coupling in patients with heart failure and pulmonary hypertension. Methods: A total of 154 patients with heart failure and pulmonary hypertension, who were hospitalized in the Department of Cardiovascular Medicine, Affiliated Hospital of Qingdao University from October 2019 to June 2021, were included in this retrospective analysis. According to the different treat-ments, they were divided into the control group (n = 61) and the observation group (n = 93). In ad-dition to conventional treatment, such as diuretics, β-blockers, and vasodilators, the control group was given valsartan by 80 mg daily and the observation group with sacubitril-valsartan by 50 mg twice daily, and gradually titrated to the target recommended or maximum tolerated. Both groups were treated continuously for 6 months. Clinical baseline data and the parameters of echocardiog-raphy before and after treatment were collected through the electronic medical records. The pri-mary effectiveness observation index was pulmonary artery systolic pressure (PASP), tricuspid an-nular plane systolic excursion (TAPSE), TAPSE/PASP (T/P ratio). The secondary observation index was length and anteroposterior diameter of right ventricle. Left atrial anterior-post- erior diameter, Left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular end diastolic diameter (LVEDD) and left ventricular end systolic diameter (LVESD) are also recorded and compared. Results: The clinical baseline characteristics were no significant differences between ARNI group and ARB group (P > 0.05). After 6 months of treatment, the improvement degree of right ventricular- pulmonary arteri-al coupling indexes in ARNI group was higher than that in ARB group, including decreased PASP, increased TAPSE value and T/P ratio, the differences were statistically significant (P < 0.05). Com-pared with before treatment, ARNI group had statistically significant differences in the reduction of RV long diameter, RV anterior-posterior diameter, LA anterior-posterior diameter. And left ventric-ular remodeling indexes (including LVESD, LVEDD decreased, and LVEF increased) were also signif-icantly different (P < 0.05). Conclusions: In patients with heart failure complicated with pulmonary hypertension, sacubitril-valsartan can effectively improve the right ventricular- pulmonary arterial coupling and reduce pulmonary artery systolic pressure, with improving right ventricular function to some extent.
1. 引言
心力衰竭是各种心脏结构或功能性疾病导致的心室充盈和(或)射血功能受损的一种临床综合征。随着各种心血管疾病危险因素的增加，心衰的患病率仍在不断递增，病死率和再住院率仍居高不下，其预后并不乐观 [1] [2]。对于左心衰患者来说，肺动脉高压和右心室功能障碍的发生也十分常见。由于左心收缩、舒张功能障碍和(或)左心瓣膜疾病，导致左心室、左心房充盈压的被动性升高，经肺循环反向传导至肺动脉，引起肺动脉压力的进一步升高 [3]。随时间推移，右心室后负荷逐渐增加，造成右心室的扩大、病理性重构，最终导致右心衰。近年来，考虑到右心室与肺动脉之间的生理结构及功能上的交互作用，国外不少学者提出“心室–动脉耦联”这一概念。通过超声心动图测量三尖瓣环收缩期位移(Tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE)与肺动脉收缩压(Pulmonary artery systolic pressure, PASP)的比值(T/P比值)来评价右心室–肺动脉(RV-PA)耦联，被认为是评价HFrEF患者右心室功能不全的早期标志 [4]。沙库巴曲/缬沙坦钠，作为全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)于2017年在我国上市，PARADIGM-HF [5] 研究已证实，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可使心血管死亡和心衰住院风险降低20%。《2021ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》 [6] 中将ARNI列为射血分数降低的心衰(HFrEF)患者的基础治疗之一。但沙库巴曲缬沙坦对心衰合并肺动脉高压患者的右室–肺动脉耦联的影响研究甚少。本研究旨在观察沙库巴曲缬沙坦对心衰合并肺动脉高压患者的右室–肺动脉耦联的影响并探讨其作用机制。现报道如下。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
回顾性分析2019年10月至2021年6月于青岛大学附属医院心内科收治的154例慢性左心衰合并肺动脉高压患者的临床资料，根据治疗方式不同进行分组，其中61例在常规抗心衰治疗的基础上接受缬沙坦治疗的患者纳入对照组，93例常规抗心衰基础上接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者纳入观察组。两组患者基线资料比较(包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、既往史、心衰基础病)，均衡可比，差异无统计学意义(P > 0.05)。本研究为回顾性研究，符合《赫尔辛基宣言》涉及的伦理要求，且经过医院伦理委员会批准。
2.2. 纳入与排除标准
纳入标准：1) 年龄在50~80岁；2) 符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》 [7] 诊断标准的心力衰竭，且由左心疾病引起，病程 ≥ 3个月，美国纽约心脏病协会(NYHA)分级II-IV级；3) 符合《2015年欧洲心脏病学会肺动脉高压诊断与治疗指南》 [8] 中超声心动图提示PASP ≥ 40 mmHg (1 mmHg = 0.133 Kpa)；4) 静息状态下，平卧位或坐位肘动脉收缩压 ≥ 100 mmHg。
排除标准：1) 其他类型的肺动脉高压：特发性、肺部疾病、慢性血栓栓塞、病因/机制不明的肺动脉高压；2) 合并其他心脏疾病：严重的瓣膜狭窄、心肌梗死急性期、心源性休克、限制性或梗阻肥厚型心肌病、缩窄性心包炎患者；3) 遗传性或特发性血管性水肿；高钾血症；肾动脉狭窄患者；4) 严重肝、肾功能不全患者：肝功Child-Pugh分级-C级和/或eGFR ≤ 30 ml/min/1.73 m2；5) 恶性肿瘤、其他严重精神类或躯体疾病患者。
2.3. 治疗方法
· 观察组和对照组均给予常规抗心衰治疗，包括休息、吸氧、利尿、扩血管、强心、β受体阻滞剂的应用，及抗血小板、抗凝、调脂等对症支持治疗。
· 对照组：给予缬沙坦胶囊80 mg/Qd (代文–北京诺华制药有限公司)
· 观察组：给予沙库巴曲缬沙坦钠片50 mg/Bid (诺欣妥–北京诺华制药有限公司)，并根据血压及耐受情况调整用药剂量，每2周倍增给药剂量，直至达目标靶剂量200 mg/Bid或最大耐受剂量。
· 两组患者均维持治疗6个月。
2.4. 观察指标
分别采集治疗前、治疗6个月时的常规超声心动图检查结果，包括PASP (肺动脉收缩压)、TAPSE (三尖瓣瓣环收缩期位移)、T/P比值(三尖瓣瓣环收缩期位移/肺动脉收缩压比值)，右室长径、右室前后径；左心相关指标，包括LVEF (左心室射血分数)、LVEDD(左室舒张末期内径)、LVESD (左室收缩末期内径)、LA (左房前后径)。
2.5. 统计学方法
应用SPSS23.0统计软件分析数据，符合正态分布的计量资料以均数±标准差(
)表示；两组间治疗前后的指标差异，采用独立样本t检验比较；两组内治疗前后的指标差异，采用配对样本t检验比较。不符合正态分布的计量资料以四分位数间距表示，两组间、两组内比较采用秩和检验。计数资料以构成比或率表示，两组间比较采用卡方检验。P < 0.05表示差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 两组患者临床资料的比较
对照组共61例，其中男性43例，女性18例，平均(62.77 ± 11.78)岁；观察组共93例，其中男性57例，女性36例，平均(63.76 ± 9.01)岁；两组患者在合并疾病(高血压、糖尿病、高脂血症)、心衰基础病(扩张性心肌病、缺血性心肌病)、临床用药情况(利尿剂、硝酸酯类、地高辛、β受体拮抗剂)方面，差异均无统计学意义(P > 0.05)，见表1。
Table 1. Comparison of clinical data between the two groups
表1. 两组患者临床资料比较
3.2. 两组患者治疗前后右室–肺动脉耦联指标比较
如表2所示，治疗前，ARB组与ARNI组的PASP、TAPSE、T/P比值上均无统计学差异(P > 0.05)；治疗6个月后，两组的PASP、TAPSE、T/P比值较治疗前均有改善(P < 0.05)，且ARNI组PASP的下降程度，TAPSE的升高程度，T/P比值的改善程度均较ARB组明显(P < 0.01)。
Table 2. Comparison of right ventricular-pulmonary arterial coupling indexes between two groups
表2. 两组患者治疗前后右室–肺动脉耦联指标比较
注：a为Z值；与本组治疗前比较，bP < 0.05；PASP = 肺动脉收缩压，TAPSE = 三尖瓣环收缩期位移，T/P比值 = TAPSE/PASP比值。
3.3. 两组患者治疗前后RV前后径及长径、LA前后径指标比较
如表3所示，两组治疗前的RV前后径、RV长径、LA前后径比较，差异无统计学意义(P > 0.05)；ARNI组治疗6个月后，RV前后径、RV长径及LA前后径较治疗前减小，差异均有统计学意义(P < 0.05)；ARB组治疗6个月后，RV前后径较治疗前减小，差异有统计学意义(P < 0.05)；而RV长径、LA前后径较治疗前比较，差异无统计学意义(P > 0.05)；治疗后ARNI组在LA前后径的减小方面，差异较ARB组显著(P < 0.01)。
Table 3. Comparison of RV anterior-posterior , RV long diameter, LA anterior-posterior diameters between two groups
表3. 两组患者治疗前后RV前后径、RV长径、LA前后径指标比较
注：与本组治疗前相比，bP < 0.05；RV前后径 = 右心室前后径，RV长径 = 右心室长径，LA前后径 = 左心房前后径。
3.4. 两组患者治疗前后LVEDD、LVESD、LVEF指标比较
如表4所示，两组治疗前的LVEDD、LVESD、LVEF比较，差异无统计学意义(P > 0.05)；ARB组治疗6个月后，LVEF较治疗前提高，差异有统计学意义(P < 0.05)；而LVEDD、LVESD的减小方面，与治疗前相比，差异无统计学意义(P > 0.05)。ARNI组治疗6个月后，LVEDD、LVESD较治疗前减小，LVEF较治疗前提高，且较ARB组效果显著，差异均有统计学意义(P < 0.05)。
Table 4. Comparison of LVEDD, LVESD, and LVEF between two groups
表4. 两组患者治疗前后LVEDD、LVESD、LVEF指标比较
注：与本组治疗前相比，bP < 0.05；LVEDD = 左心室舒张末期内径，LVESD = 左心室收缩末期内径，LVEF = 左心室射血分数。
4. 讨论
对心力衰竭患者而言，左室充盈压的慢性升高导致血管内皮功能障碍，引起一氧化氮(NO)的减少，内皮素-1 (ET-1)的表达增加，以及肺血管结构中神经激素的上调 [9]。上述改变引起肺血管的形态学变化，包括肺小静脉肌化、肺毛细血管增生、肺动脉重构。肺动脉压力的逐渐升高，导致右心室后负荷增加，右心室出现肥大、纤维化、扩大，最终引起右心功能不全，甚至是右心衰。右心室作为心血管系统的旁观者、心血管系统疾病的受害者，因其自身解剖结构和位置的特殊性，临床上对其测量和评价均受到了一定程度的限制。近年来，这个一度“被遗忘的心室”也逐渐受到人们的重视。右心室功能现已被认为是许多心血管疾病预后的最重要预测因子之一 [10]。
右心室–肺动脉耦联(RV-PA coupling)，被认为是心血管功能的关键决定因素。在生理状态下，右心室收缩末期的弹性变化与肺血管的弹性变化一直处于动态平衡，以维持最佳的心室–动脉耦联关系。右室–肺动脉耦联，简单来说，它是指通过右心导管检测的金标准，即压力–容积分析得到的右心室收缩力与后负荷的关系，客观指标是右心室收缩末期弹性(Ees)与肺动脉弹性(Ea)的比值 [11] [12]。我国学者陈红娟对54例肺动脉高压患者的回顾性研究中，利用心脏核磁共振技术，通过容积法计算测得的右室–肺动脉耦联指标Ees/Ea (HR = 6.274, 95% CI: 1.391~28.298, P = 0.017)及右心房压力(RAP) (HR = 9.583, 95% CI: 1.243~33.896, P = 0.030)是肺动脉高压患者两年生存预后的主要影响因素 [13]。由于右心导管技术及心脏核磁共振技术在临床应用中未广泛开展，致使对右室–肺动脉耦联的检测尚未得到相应的重视。超声心动图技术简单易行，且价格适宜。通过常规超声心动图测量的TAPSE、PASP，并通过计算获得的T/P比值被认为是衡量右室–肺动脉耦联的可靠指标，并具有重要的预后意义 [14]。实际上T/P比值 < 0.36被认为是高风险患者，且无论心衰的严重程度 [4]。尽管右心室–肺动脉耦联对生存具有重要意义，目前仍没有临床认可的治疗方法能够直接改善右心室–肺动脉耦联。沙库巴曲缬沙坦作为沙库巴曲和缬沙坦组成的复合物，其中沙库巴曲是脑啡肽酶抑制剂，可以增强利钠肽系统(NPs)活性；缬沙坦可以阻断肾素–血管紧张素–醛固酮系统(RAAS)。同时作用于以上两个靶点从而发挥排钠利尿、舒张血管、抑制心肌肥大、抗纤维化的作用。
本研究结果显示，在治疗6个月后，两组患者的PASP较治疗前下降，TAPSE较治疗前升高(P < 0.05)，而ARNI组的PASP的下降幅度、TAPSE的升高幅度均显著高于缬沙坦对照组，这一结果与意大利学者M. Correale的研究结果一致 [15]。考虑由于沙库巴曲能使利钠肽降解减少，增多的利钠肽与颗粒型鸟苷酸环化酶(pGC)结合并使其活化，细胞内cGMP浓度随之升高，进一步激活肺动脉中的蛋白激酶G (PKG)，从而发挥舒张血管、抗肥大，降低肺动脉压力的作用 [16] [17] [18]。利钠肽还可以通过阻断血管紧张素II诱导的肺血管平滑肌细胞增殖，直接减轻肺血管重构，减少肺血管收缩和内膜增厚。意大利学者D. Masarone进行了第一项在HFrEF患者中应用ARNI治疗后右室–肺动脉耦联改善的真实世界研究，该研究认为右室–肺动脉耦联的改善与TAPSE的升高及PASP的降低相关，且右室–肺动脉耦联的改善与左心室重构无关 [4]。同样，本研究结果发现，与治疗前相比，ARNI组治疗6个月后左心室重构指标，包括LVEF、LVEDD、LVESD均有显著改善(P < 0.05)，这与已有研究结果基本一致 [19] [20]。据此推测，沙库巴曲缬沙坦不仅能够提高左室射血分数，逆转左室重构，也能有效降低肺动脉压并改善右心室重塑，对右室–肺动脉耦联起到显著改善的效果。
综上所述，与缬沙坦治疗相比，沙库巴曲缬沙坦可以更有效地降低心衰合并肺动脉高压患者的肺动脉压力，并对其右心室收缩功能起到一定改善作用。
但本研究仍存在以下局限：属于回顾性、观察性的单中心研究，入选样本量偏少，随访时间短，且存在选择性偏倚，仍需要更多前瞻性、大规模、多中心的临床研究加以证实。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者Email: wojinsh@163.com