摘要: 由于射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)病人存在着明显降低的心排血量，从而导致了体循环静脉淤血、冠状动脉没有足够的灌注等问题，呈进行性增加，严重地威胁到了病人的健康。沙库巴曲缬沙坦(ARNI)通过双重药理机制，在临床治疗HFrEF取得了较好疗效，本文通过对文献的整理与分析，对近年来ARNI治疗HFrEF的研究进展进行综述。
Abstract:
Patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) have significantly reduced cardiac output, which leads to systemic venous congestion, insufficient coronary artery perfusion and other problems, showing a progressive increase, seriously threatening the health of patients. Through dual pharmacological mechanisms, sarkubatrovalsartan (ARNI) has achieved good efficacy in the clinical treatment of HFrEF. This paper summarizes the research progress of Arni in the treatment of HFrEF in recent years through the collation and analysis of the literature.
1. 引言
射血分数降低型心衰(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)是由于心脏结构改变或功能障碍造成静脉注射系统血流淤积和(或)血管系统灌注不够所造成的左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)小于百分之四十的心肌循环功能障碍。该病治疗难度较大，病情易反复，心功能常为III~IV级，是心血管疾病中一大难题。近年来，HFrEF发病率逐渐升高，2021ACC心衰专家共识中指出了新四联用法 [1]，即对于新诊断为C期(临床心衰阶段)的HFrEF患者，专家建议起始予以首选ARNI合并β-受体阻滞剂及其他药物进行治疗。经研究发现 [2]，神经内分泌系统过度激活导致的心肌重构被作为HFrEF的根本原因，本文试从药理机制，临床改善及血清学指标的改善出发，对近年来ARNI治疗HFrEF临床研究进展进行综述。
2. 药理机制
沙库巴曲缬沙坦是一个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，在药物作用上对心力衰竭患者预后的主要改变，是透过兴奋利钠肽体系和控制由肾素释放的-血管紧张素-醛固酮体系(Renin-Angiotensin-Aldosterone System，RAAS系统)，进而产生利尿效果、排钠、降低血压、舒张血管、增加醛固酮分泌、控制交感系统活性等，最终起到了改善心肌重构的作用 [3]。ARNI含有血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)的脑啡肽酶控制物质的功能，脑啡肽酶是一类中性内肽酶，通过分解包含利钠肽、缓激肽和肾上腺髓质素等的内源性血管活性肽。脑啡肽酶抑制剂能够提高这种内源性血管活性肽的含量，以便于与由中枢神经内分泌系统非正常激动所造成的毛细血管萎缩、钠潴留和心脏重构抗衡，另外，还通过ARB酶的调节功能得以控制RAAS系统的过度激活 [4]，进而改变血流动力学，延缓心室重构和心衰的进程。
ARNI在慢性心力衰竭的诊断中疗效显著，研究成果已经证明 [5] 在心肌梗死后引起严重心力衰竭的实验模型中，ARNI对左心室功能与结构的重建、限制心肌肥大和间质纤维化等都有有益效果，同时，还可以提高血管内皮生长因子A的表达和促进心脏灌注。
与血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotesion Converting Enzyme Inhibito rs, ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(Angiotensin receptor blocker, ARB)比较，沙库巴曲缬沙坦能明显降低HFrEF的全因死亡率和血管水肿的危险，还能显著延缓心室重构，同时保持相似的安全性 [6]，降低患者的再入院率。刘芳等 [7] 研究发现ARNI较依那普利进一步降低扩张型心肌病HFrEF患者的左室舒张末期内径(LVEDD)，PLVEDd = 0.008，提高左室射血分数(LVEF)，PLVEF = 0.04，逆转心肌重塑。首都医科大学附属医院闫贤良等 [8] 通过临床对比发现ARNI相较于依那普利能够降低患者死亡率并且明显降低患者的再入院率。李笑笑等 [9] 的研究表明，ARNI治疗HFrEF比培哚普利降低氨基末端脑利钠肽前体水平效果更为明显，对逆转心肌重塑疗效也更好。
3. 临床改善
ARNI的临床应用在防治慢性心衰患者方面也起到了良好的效果，陈方圆等 [10] 临床研究结果表明沙库巴曲缬沙坦能明显降低患者NT-proBNP (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，氨基末端pro脑钠肽)含量，明显降低患者LVEDD、左室收缩末内径(LVESD)、左房前后径(LAD)基线含量，显著提高了患者LVEF和6 min步行距离，KCCQ评分基线含量以及抑制心肌重构，且随着治疗的进程作用越发显著，而且稳定性良好；刘姗姗等 [11] 通过对六十例高龄HFrEF病例的比较治疗表明，ARNI组患者心功能分级II级比例较高，III级较低，LVEDD、LVESD等均低于对照组，LVEF高于对照组，ARNI组患者的心率低于对照组，对利尿剂的使用率也明显低于对照组；同时，邵夏炎等 [12] 通过科学研究进一步证明了ARNI能改善HFrEF患者的心功能，并降低袢利尿剂的使用；罗芳 [13] 的研究还证明，在HFrEF患者的药物中应用沙库巴曲缬沙坦钠后，更有助于提高患者的左心功能评分和活动耐力，改善症状。
对合并症者，赖朝辉等 [14] 发现HFrEF合并高血压病人经ARNI处理后可以显著提高病人血压水平和心衰指标；孙劼等 [15] 在HFrEF的室性心律失常病人的诊断中使用了沙库巴曲缬沙坦，明显的改善了病人的心功能，进而降低了室性心律失常的发生率。
4. 血清学指标的改善
经过对大量资料的检索，我们看出ARNI有助于减轻临床反应、减少发病次数和改善病人生活质量，对HFrEF的治疗起到了很好的疗效。而经过大量的临床试验研究后证实，除了在改变临床研究症状的基础上，ARNI对病人血清特异性指标以及炎性指标都有提高。
4.1. 调节炎性因子、抑制炎症反应
张相杰等人 [16] 的实验，表明ARNI可以减少血清内炎症因子白细胞介素33 (IL-33)、肿瘤坏死因子α (TNF-α)和细菌间粘附分子1 (ICAM-1)的表达水平；刘海燕等 [17] 研究指出ARNI对于患者C反应蛋白(CRP)的改善作用较为明显；郭建广 [18] 通过研究发现ARNI可以降低患者白细胞介素1 (IL-1)、白细胞介素6 (IL-6)水平。不同研究也发现了ARNI对于IFN-γ、MMP-9、cTnT、超敏C反应蛋白(hs-CRP)等炎性因子均有改善作用。
4.2. 降低心脏损伤标记物、保护心肌
相比于上述研究结果，羡微微等人更侧重于ARNI作为心肌损伤标志物的作用，研究结果显示 [19]，ARNI能够显著控制病人血浆去甲肾上腺素(NE)、血清心肌肌钙蛋白I (cTnI)等水平；郝春媛等人 [20] 发现ARNI可以改善高敏肌钙蛋白T (hs-cTnT)、环磷酸鸟苷(cGMP)水平。此外，大量研究发现，ARNI可以提高患者心脏射血分数、显著降低患者脑钠肽(BNP)水平，通过降低心肌损伤标志物水平，减轻患者症状，从而达到较好的临床疗效并改善患者的生活质量。
5. 总结与展望
综上所述，沙库巴曲缬沙坦在诊断射血分数降低的心力衰竭时能够显著改变病人的临床症状、减少病人炎性因子和心肌损伤标记物的含量，进而提高病人精神质量，减少病人严重的不良反应的可能性，减少病人的住院量和死亡率。但由于临床原因、个体原因等多种因素，对于ARNI的使用仍需要结合临床实际，不能够单纯按照说明书推荐的方案进行倍增使用。因此，相对于指南中的用量，仍需要通过更多的临床研究来证明适合的最佳用量，以促进ARNI在我国的临床应用。
参考文献