褪黑素在妊娠相关疾病中的研究进展

Research Progress of Melatonin in Pregnancy-Related Diseases

摘要: 褪黑素是一种松果体激素。据研究，褪黑素和妊娠之间的联系越来越密切。褪黑素的作用是多方面的，而妊娠是一个复杂的、连续的、多阶段过程。本文综述了褪黑素的作用以及在妊娠相关疾病中的作用，可以为妊娠相关疾病的预测评估、诊断治疗、甚至预后提供新视野。

Abstract: Melatonin is a pineal hormone. According to research, the connection between melatonin and pregnancy is getting closer and closer. The role of melatonin is multi-faceted, while pregnancy is a complex, continuous and multi-stage process. This paper reviews the role of melatonin and its role in pregnancy-related diseases, which can provide a new horizon for the prediction, evaluation, di-agnosis, treatment and even prognosis of pregnancy-related diseases.

1. 褪黑素的简介及作用

褪黑素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺，melatoninMT)，主要是由松果体产生吲哚胺类分子，一种分布普遍和功能多样化的激素。褪黑素的代谢途径不同，其作用不同。刘哲宇 [1] 等详细阐述了褪黑素的体内体外两大代谢途径，从而对褪黑素的精准用药、合理用药起到建设性作用。褪黑素的作用广泛，不仅仅体现在女性健康方面，在其他方面作用显著。陈冠敏 [2] 等研究发现褪黑素有改善小鼠睡眠的作用，和维生素B6协同。张波 [3] 等通过临床观察研究证明血清褪黑素、NO与季节呈现相关性。以过敏性鼻炎为例，进一步验证过敏性疾病季节性发作的相关机制，以及达到中医讲述的“天人合一”。韦慧君 [4] 等人研究表明，褪黑素在帕金森患者的血清中含量代偿性增加，与谷胱甘肽的血清含量呈负相关。合并睡眠障碍的帕金森病人的表现更甚。这一结论与武琪 [5] 等遥相呼应，不仅仅体现在血清中，脑脊液中的MT也是升高的。褪黑素的作用广泛而值得进一步研究，近几年关于褪黑素的研究越来越多。据研究证明 [6] 在慢性肾功能衰竭维持性血液透析(MHD)与骨质疏松之间的关系，褪黑素发挥着强效清除自由基功能。左斌等 [7] 证明褪黑素通过相关通路减少炎症反应的发生，从而减轻椎间盘髓核细胞功能的退变，进而减少椎间盘退变。关于褪黑素对椎间盘退变的改善及作用机制，王以典等 [8] 文章中阐述的更清晰。褪黑素抑制炎症反应在慢性阻塞性肺疾病中，也有所体现。通过观察 [9]，患有慢性阻塞性肺疾病的患者，应用褪黑素治疗后，紊乱的生物节律等得到了改善。在另外的研究 [10] 中提出褪黑素可能通过抑制p38/NF-κB信号通路发挥抗炎活性，从而对肺部损伤疾病起到一定的改善作用。在张苏玥等 [11] 的动物实验中，MT改善溃疡性结肠炎有两种机制，不仅仅通过抗氧化作用，而且通过调整生物节律也可以改善小鼠的炎症反应。Yildirim [12] 等研究证明褪黑素促进子宫内膜异位病灶消退，复发率也较低。褪黑素的作用在肿瘤疾病中研究越来越广泛。研究表明 [13] 高浓度的褪黑素对卵巢癌SKOV3细胞有一定的毒性，抑制卵巢癌SKOV3细胞的迁移，从而抑制卵巢癌的发生发展，与PI3K/Akt/mTOR信号通路联系密切。MT的抗氧化作用，辅助化疗药物对卵巢癌患者有积极的作用。这一观点和Lee JH等 [14] 研究的抗癌治疗不谋而合，褪黑素与化疗药物的联合对直肠癌的治疗值得更进一步的研究和探讨。据最近实验表明 [15]，褪黑素通过调节Wnt/β-catenin信号通路抑制lncRNA JPX的表达，从而抑制骨肉瘤的进展，而且呈现剂量依赖。在很多文献中，褪黑素也可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路诱导胆囊癌细胞凋亡 [16]。越来越多的证据表明，褪黑素可抑制多种肿瘤的发生、转移和耐药性。这在乳腺癌、宫颈癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、胃癌等均有体现 [17] - [22]。由此可见褪黑素不仅有人们所熟识的调整生物钟的作用，在研究过敏性疾病、减轻帕金森患者的症状、改善椎间盘变性、减轻溃疡性结肠炎炎症反应、保护肺脏、抗肿瘤等方方面面起到作用。褪黑素已经通过了我国卫生部的批准，安全性得到基本的保障。褪黑素在人类医学中的作用正在日益增大。

2. 褪黑素与妊娠相关疾病

2.1. 妊娠期高血压疾病

妊娠期高血压疾病是妊娠期特有的、常见的并发症，是全世界孕产妇和围产儿死亡的主要原因之一。不仅体现在孕妇高血压严重程度方面，更重要的是其发展阶段中的子痫前期的临床表现极具复杂化。加强产前检查，早发现、早诊断、早治疗显得尤为重要 [23]。褪黑素的多种作用，尤其是抑制炎症反应，而重度子痫前期的病因之一就是炎症反应，研究表明妊娠期高血压疾病患者血清褪黑素水平较正常孕妇明显降低，且随病情加重褪黑素水平进一步下降 [24]。褪黑素是内源性激素，通过研究褪黑素的生理作用，我们可以得出褪黑素降压的相关结果。在临床中，夜间血压高的孕产妇较多，有很多孕产妇术后当晚血压一直高升不降，而褪黑素这一被称作“暗黑激素”的物质，随着血压的升高而降低。Shimada M [25] 等通过对患有妊娠期糖尿病或妊娠期高血压的孕妇以及无任何并发症的孕妇进行调查问卷，并测量了被调查者的唾液褪黑素水平和睡眠质量状况，调查结果显示：患有妊娠期并发症(高血压或葡萄糖代谢紊乱)的孕妇唾液褪黑素分泌的昼夜变化较小，全天褪黑素值均低于健康孕妇。此外，出现这些并发症的孕妇睡眠质量均比健康孕妇差。有研究表明 [26] [27] 褪黑素在恢复Nrf2和HO-1水平有作用，对血压、胎盘sFlt-1基因表达具有强有力的降低作用。有研究进一步证明了子痫前期妇女在发病时血清褪黑素水平降低 [28]。冬季子痫前期患者的发病率较高。外源性褪黑素可能对保护母亲和胎儿免于免疫功能低下妊娠有积极作用，褪黑素昼夜分泌的规律与维持胎儿存活的Th1/Th2比值相关 [29]。随着研究范围的扩大化，从中医角度对妊娠期高血压疾病的病因机制、治疗用药等方面的研究也逐渐取得成果 [30]。随着进一步对妊娠期高血压的研究，褪黑素在预测、治疗、甚至是评估预后方面的作用日益显著。

2.2. 妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus, GDM)是妊娠期最常见的并发症之一，发病率逐渐上升，是全球性的孕产妇及妊娠不良结局的问题之一 [31]。GDM的发生发展涉及多种发病机制。众所周知，夜间人体血液中的褪黑素浓度是高于白天的，妊娠期妇女夜间睡眠质量及时间长短尤为重要。有报道表明妊娠期间的极端睡眠时间与GDM的发病密切相关，而且睡眠时间过长过短均影响不良，长时间睡眠是可以预测发生GDM的风险 [32]。具体机制目前不详。有研究表明 [33] 是因为夜间睡眠不足、质量差，褪黑素产生的减少，诱导胰岛素抵抗，葡萄糖不耐受，进一步产生妊娠期糖尿病。据孙平等 [34] 研究表示褪黑素可能通过调节褪黑素受体基因MTNR1B表达，同时调控铁死亡通路相关基因表达，抑制机体氧化应激，进而缓解GDM的病理损伤。Tarnowski等 [35] 人也进一步验证了MTNR1B rs10830963多态性与GDM易感性的相关性，也可能影响妊娠期糖尿病患者妊娠期的血糖水平。在临床中，常说妊娠期糖尿病的孕产妇的剖宫产伤口易液化，也容易发生炎症反应，而Liu [36] 等人通过实验用褪黑素(MT)预处理的MSCs衍生外体，表明了其通过激活PTEN/AKT信号通路，增加MT2极化与MT1极化的比值，抑制炎症反应，促进糖尿病患者创面愈合。同时，可通过改善过度炎症状态促进体内血管生成和胶原合成。褪黑素和妊娠期糖尿病之间的联系会随着科学研究的完善进一步深入。

2.3. 妊娠期肝内胆汁淤积症

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)是最常见的妊娠期特有肝病，常发生在妊娠中期和晚期，其临床特征是瘙痒和血清总胆汁酸浓度升高，分娩后常迅速消退。临床以血清胆汁酸的血清浓度为诊断标准。妊娠期肝内胆汁淤积症的病因及发病机制错综复杂 [37]。Jung和同事们报告了 [38] 褪黑素通过诱导Nrf2介导的抗氧化酶SOD、GPx、NQO1和HO-1等的增加以及通过抑制核因子κb (NF-jB)减弱炎性介质(如肿瘤坏死因子-α (TNF-a)、白细胞介素(IL)-1b、IL-6和诱导型一氧化氮合酶(iNOS))来减轻DMN诱导的大鼠肝损伤。在实验中可以看到褪黑素处理过的标本，肝损伤很轻。孟宪红等 [39] 验证了褪黑素和肝胆之间存在相关性，表示褪黑素可通过下调lncRNA MALAT1抑制肝疾病的炎症反应。Li [40] 等通过动物实验表明了褪黑素通过靶向Nrf2-PIK/Akt轴调节氧化应激，显著减弱胆汁淤积，进一步验证了褪黑素是天然的抗氧化剂，应该通过大量的科学研究验证其安全性，投入临床使用。

2.4. 妊娠合并甲状腺功能减退

妊娠合并甲状腺功能减退是妊娠期常见一种合并症，当T3和T4血清水平降低、TSH血清水平升高时，可诊断为妊娠合并甲状腺功能减退；妊娠合并甲状腺功能减退与流产、早产、胎儿生长受限和新生儿智力发育迟缓、甚至胎死宫内有关系 [41]。褪黑素是一种广谱功能性激素，负责调节体内激素变化。褪黑素由松果体产生，而甲状腺和松果体之间存在显著关系 [42]，提示甲状腺功能减退可能影响褪黑素的释放。有研究报道 [43] 褪黑素可预防母体甲状腺功能减退对大鼠后代的影响。关于MT与妊娠合并甲状腺功能减退之间关系的研究值得更进一步深入。

3. 展望与小结

目前褪黑素在常见妊娠疾病中的研究取得了较大进展，褪黑素作为关键节点参与了疾病发生、发展过程。MT参与多种的发病机制、各种信号通路具有潜在的研究意义和临床应用价值。笔者综述了MT与妊娠相关疾病之间的关系，希望能够为疾病的预测、诊断和治疗提供新思路。

NOTES

^*通讯作者。