地诺单抗靶向治疗乳腺癌骨转移的研究进展

Research Progress of Targeted Treatment of Bone Metastasis with Denosumab in Breast Cancer

摘要: 随着对乳腺癌骨转移机制的不断研究，乳腺癌骨转移的治疗已从原始的癌痛治疗到现在靶向治疗的新时代，地诺单抗是一种具有独特作用机制的骨吸收抑制剂，主要用于骨质疏松的治疗，现已被批准用于乳腺癌骨转移治疗并且拥有广阔的临床治疗前景。

Abstract: With the development of bone metastasis of breast cancer, breast cancer treatment of bone metas-tases has from the raw pain treatment to now a new era of targeted therapy, Denosumab is a bone resorption inhibitor with a unique mechanism of action, mainly used for the treatment of osteopo-rosis, has been approved for the treatment of bone metastasis of breast cancer and has broad clini-cal treatment prospects.

1. 乳腺癌骨转移

乳腺癌是威胁女性生命健康的第一癌症，国际癌症机构研究显示，2020年女性乳腺癌已超过肺癌，成为最常见的癌症，估计有230万例新发病例 [1]。大约20%~45%的早期乳腺癌患者会发生转移，25%~40%的患者会在癌症开始时发生骨转移 [2]。其中，骨转移是最常见的疾病复发部位，继发于乳腺癌的骨转移会对患者的生存、活动能力和生活质量产生负面影响。临床上，骨转移可引起严重的难以耐受的临床不良事件，由于骨转移在转移性乳腺癌患者中极为常见，因此骨转移的临床治疗已经成为具有前景的研究方向。

骨骼是一种代谢活跃的器官系统，在一生中不断重塑。骨形成成骨细胞和骨吸收破骨细胞在骨骼动态微环境中的微妙平衡保持正常的骨重塑和完整性。骨骼中转移性病变的存在会破坏正常的骨微环境，并破坏关键成分之间的精细平衡。然后，骨微环境的变化会产生一个恶性循环，进一步促进骨骼破坏和肿瘤进展 [3]。骨吸收需要破骨细胞，即专门降解骨组织的细胞。破骨细胞活化由核因子kappaB (RANK)/RANK配体途径的受体激活剂触发。RANKL/RANK/OPG系统在20世纪90年代后期首次被确定为骨重塑的关键调节因子 [4]。它由三个主要信号分子组成：核因子(NF)-kB-配体的细胞因子受体激活剂，NF-kB (RANK)的受体激活剂和可溶性诱饵受体骨蛋白(OPG)。RANKL是肿瘤坏死因子(TNF)家族的成员，由成骨细胞，基质细胞和活性T细胞响应于原骨细胞的刺激而产生。一旦RANKL与破骨细胞前体表达的受体(RANK)相互作用，这些受体(RANK)通过NF-kB和Jun N-末端激酶途径被激活，由此破骨细胞分化增加，产生的骨吸收从骨基质中调动生长因子，例如转化生长因子β (TGF-β)，胰岛素样生长因子，碱性成纤维细胞生长因子和骨形态发生蛋白(BMP) [5]。这些细胞因子反过来刺激肿瘤增殖并支持肿瘤细胞，由此产生的恶性循环可能受到骨蛋白的抑制，这使得抑制RANK/RANK配体途径的化合物作为治疗剂的发展 [6]。此外，RANKL/RANK系统在乳腺癌发展中也起着关键作用，无论是在初始肿瘤发生期间还是在骨骼中形成继发性肿瘤期间。RANKL可以在乳腺发育过程中促进上皮细胞的存活和增殖，同时上调RANK的表达。RANKL/RANK系统在上皮–间充质转变EMT中是亲活性的，可以促进细胞迁移和新生血管形成。此外，与C-X-C趋化因子受体型CXCR4/12相互作用类似，RANKL也可以通过RANKL/RANK系统将循环乳腺癌细胞吸引到骨基质中 [7]。因此，靶向RANKL已成为治疗乳腺癌骨转移的新型治疗靶点。

2. 地诺单抗

地诺单抗是一种全人源单克隆抗体，可中和核因子Kappa-B配体(RANKL)的受体激活剂，通过破坏RANK信号传导，地诺单抗可防止破骨细胞的融合和活化，从而减少骨吸收，这对破骨细胞的形成，功能和存活至关重要 [8]。此外，它还可降低绝经后低骨矿物质密度妇女的骨更新标志物并增加骨矿物质密度，降低绝经后骨质疏松症妇女的骨折风险 [9]。临床上经常用于骨质疏松的治疗。FDA于2010年批准在该人群中使用地诺单抗，适用的患者群体包括乳腺癌，前列腺癌以及乳腺癌和前列腺癌以外的癌症 [10]。药物代谢动力学方面，地诺单抗表现出非线性、剂量依赖的药代动力学，具有适度的个体间变异性。皮下注射后，地诺单抗吸收迅速且持续时间长。在服药后1小时内可在血清中检测到地诺单抗，单次服药后可检测到长达9个月的时间。在癌症和骨转移患者中，每4周皮下注射多剂量地诺单抗120毫克(批准的预防SRE的剂量)，可使血清中地诺单抗浓度累积高达2.8倍。术后6个月达到稳定状态。稳态血药浓度平均值为20.5 μg/ml(标准差为13.5 μg/ml)，平均消除半衰期为28天。与其他单抗一样，地诺单抗可能通过网状内皮系统来清除 [11]。

3. 地诺单抗对骨转移的临床应用

在一项临床3期试验中，临床激素受体阳性、非转移性乳腺腺癌的绝经后患者完成了最初的辅助治疗(手术、放疗、化疗或联合治疗)并接受了芳香酶抑制剂治疗，参加了这项前瞻性、双盲、安慰剂对照试验。患者被分配(1:1)在芳香酶抑制剂治疗期间每6个月接受皮下单抗(60 mg)或匹配的安慰剂。主要终点是随机分组后首次临床骨折的时间，次要终点是意向治疗人群中的无病存活率(定义为从随机到出现局部或远处转移、对侧乳腺癌、继发性癌症或任何原因死亡的首次证据的时间)。1711名患者被分配到地诺单抗组，1709名患者被分配给安慰剂组。中位随访73个月，地诺单抗组240例(14.0%)和安慰剂组287例(16.8%)发生了无病生存事件。与安慰剂组相比，地诺单抗组的无病生存率显著提高。地诺单抗组5年无病生存率89.2%，8年无病生存率80.6%，安慰剂组5年87.3%，8年77.5% [12]。

2011年3月至2013年3月，在香港执业癌症研究中心(HKCRC)回顾性分析了接受皮下注射地诺单抗120 mg Q4W或静脉注射唑来膦酸(ZA) 4 mg Q4W直至初选分析截止日期的亚洲绝经后女性雌激素受体阳性晚期乳腺癌。通过临床或常规放射扫描评估的首次研究有症状的骨骼事件(SSE)的时间是主要终点。结果地诺单抗和唑来膦酸首次研究SSE的中位时间分别为14.7个月和11.7个月。与ZA组相比，地诺单抗治疗的患者首次SSE的时间明显延迟。在16个月的随访中发现SSE的发病率增加，地诺单抗和ZA的发病率分别为2.1%和10.7%。由此项试验表明，在≥60岁的雌激素受体阳性晚期乳腺癌绝经后妇女中，与ZA相比，地诺单抗显着降低了发生SSE的风险 [13]。在一项2期试验中，111例实体瘤(例如前列腺癌、乳腺癌)或多发性骨髓瘤患者每4周接受一次双膦酸盐治疗，或每4或12周接受一次地诺单抗(180 mg)治疗。在第25周之前首次接受SRE检查的患者百分比在地诺单抗组为8% (6/75)，在唑来膦酸组为17% (6/35)。与双膦酸盐治疗相比，地诺单抗治疗对骨更新标志物和破骨细胞生物标志物(TRAP-5b)的抑制更大 [14]。

4. 不良反应

骨转移的治疗需要多学科方法。除了全身性抗肿瘤治疗和局部干预外，双膦酸盐和地诺单抗被开发为骨吸收的直接抑制剂。通过不同的作用机制，这些骨特异性药物阻断破骨细胞功能。除了焦磷酸盐类似物双膦酸盐外，地诺单抗是一种新型的骨靶向剂，它可以帮助预防或延缓骨转移患者骨折等问题，至少与唑来膦酸盐一样，并且可以安全地给予肾功能受损的患者，有效控制病情进展。地诺单抗通常耐受性良好，副作用发生率低。主要存在的副作用包括颌骨坏死和胃肠道相关事件。大多数不良事件等级较低，一般来说，3/4级不良事件很少见 [15]。地诺单抗具有皮下给药的优点，与双膦酸盐不同，地诺单抗不会积聚在骨骼中。它的循环半衰期约为26天，与其他单克隆抗体一样，地诺单抗的清除是通过网状内皮系统，不依赖于肾脏清除 [16]。一项关于地诺单抗在晚期癌症患者中的随机II期研究试验纳入了255名双膦酸盐幼稚转移性乳腺癌患者。患者被随机分配到不同剂量和方案的地诺单抗或接受唑来膦酸的对照组。尿-N-端肽/肌酐比值(uNTX/Cr)的减少被定义为主要研究终点。总体而言，每4周给药120 mg的地诺单抗被确定为进一步检查的最佳时间表。与双膦酸盐组相比，地诺单抗治疗患者严重不良事件发生率较低(9% vs. 16%) [17]。Stopeck等实验表明，与唑来膦酸相比，地诺单抗将发生多种SRE的风险降低了23%。地诺单抗在降低平均骨骼发病率(定义为每位患者的SRE数量除以患者的风险时间之比)方面也优于唑来膦酸 [18]。

5. 小结

目前，原发性乳腺肿瘤的骨转移似乎无法治愈，通过靶向破骨细胞破坏溶骨周期构成了主要的治疗干预。双膦酸盐已被广泛用于治疗乳腺癌骨转移患者，尽管副作用严重。因此，迫切需要更有效的治疗方法。地诺单抗的出现有效填补了骨转移靶向治疗领域的空白，随着更多临床试验的开展和深入研究，相信未来会给更多患者带来解除病痛的福音。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。